整理丨會議報(bào)道組

來源丨醫(yī)學(xué)界心血管頻道

膽固醇理論從形成之后，就一直在被不斷的完善和夯實(shí)。作為膽固醇理論的延伸，低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）升高與動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，這一結(jié)論不僅聯(lián)系了病理病因與臨床癥狀，更提供了從基礎(chǔ)研究到臨床工作的完整思路。

圖1：LDL-C升高引起的動脈粥樣硬化是發(fā)生心血管疾病的根本原因

在第21屆中國南方國際心血管病學(xué)術(shù)會議上，來自廣東省人民醫(yī)院的于匯民教授以《膽固醇理論與ASCVD防治現(xiàn)狀與展望》為題，對該領(lǐng)域的內(nèi)容進(jìn)行了重點(diǎn)梳理和講解。

俄國科學(xué)家Anichkov在1913年首次提出了“膽固醇理論”，他發(fā)現(xiàn)給兔子喂食提純膽固醇可以導(dǎo)致動脈粥樣硬化斑塊形成，在給兔子恢復(fù)吃草后，形成的斑塊出現(xiàn)了逆轉(zhuǎn)。

根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，Anichkov認(rèn)為膽固醇與粥樣硬化病變的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。這也是這一理論的雛形。

隨著對冠心病研究的不斷加深，流行病學(xué)奠定了“膽固醇理論”的證據(jù)基礎(chǔ)。

大名鼎鼎的Framingham研究得出了冠心病發(fā)生率隨膽固醇水平升高而升高的結(jié)論、7個(gè)國家16個(gè)隊(duì)列的臨床研究揭示了冠心病死亡率隨膽固醇水平升高而上升的臨床事實(shí)。兩項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)：不管是冠心病的發(fā)病率還是死亡率都和總膽固醇水平息息相關(guān)，這也成為了“膽固醇理論”發(fā)展的起點(diǎn)。

1994年，一項(xiàng)在4000多名患者中展開的中位隨訪時(shí)間長達(dá)5.4年的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究奠定了他汀在降脂治療中的基石地位，這就是北歐辛伐他汀生存研究（4S）。

該研究發(fā)現(xiàn)：與安慰劑相比，辛伐他汀能顯著降低冠心病合并高脂血癥患者發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。作為全球第一項(xiàng)被發(fā)布的他汀研究，它開啟了冠心病病因治療的嶄新時(shí)代。

從那之后，大量以他汀為干預(yù)手段的隨機(jī)對照試驗(yàn)不斷以詳實(shí)可靠的數(shù)據(jù)鞏固著膽固醇理論：ASCVD的發(fā)病率和死亡率與LDL-C減低幅度呈現(xiàn)正相關(guān)。

圖2：層出不窮的多種他汀

《中國成人血脂異常防治指南（2016年修訂版）》也對“膽固醇理論”非常認(rèn)可，認(rèn)為以LDL-C或總膽固醇（TC）升高為特點(diǎn)的血脂異常是ASCVD重要的危險(xiǎn)因素；降低LDL-C水平可以顯著減少ASCVD的發(fā)病和死亡風(fēng)險(xiǎn)。

膽固醇治療研究協(xié)作組（CTT）分析結(jié)果表明，在心血管危險(xiǎn)分層不同的人群中，在他汀治療后，LDL-C每降低1 mmol/L，主要心血管之間相對危險(xiǎn)減少20%，全因死亡率降低10%。非心血管原因引起的死亡未見增加。

雖然我國指南肯定了他汀對于保護(hù)心血管健康的積極意義，但DYSIS-中國亞組分析發(fā)現(xiàn)，即使使用他汀治療，我國ASCVD患者LDL-C達(dá)標(biāo)率僅有30%。

這一成績并不理想，其原因主要在于他汀治療不耐受（如肌病、肝損傷、新發(fā)糖尿病等）以及他汀“6%效應(yīng)”的治療瓶頸（他汀劑量每翻一倍，LDL-C降幅只增加約6%）。既往雖然也有學(xué)者提出以他汀為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療，但此類研究均已失敗告終。

圖3：以他汀為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療均已失敗告終

之后，多種非他汀類降膽固醇藥物相繼出現(xiàn)。依折麥布通過抑制小腸對膽固醇的吸收降低LDL-C；非抗體類PCSK9抑制劑可以抑制PCSK9表達(dá)、PCSK9單克隆抗體可以阻止PCSK9與肝細(xì)胞上的LDLR結(jié)合，從而增加對LDL-C的清除。

在后他汀時(shí)代，以他汀藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合非他汀類降膽固醇藥物的綜合治療取得了喜人的成績：

IMPROVE-IT研究與FOURIER研究分別證明他汀聯(lián)合依折麥布和他汀聯(lián)合依洛尤單抗可以顯著大幅降低LDL-C水平，進(jìn)而降低心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。

與高血壓病人降壓治療需要將血壓控制在合理范圍不同，調(diào)脂治療中對更低LDL-C水平的追求似乎沒有極限：FOURIER研究證實(shí)，LDL-C水平降至30mg/dL依然可以給患者帶來獲益。即：在LDL-C較低水平的基礎(chǔ)上繼續(xù)降脂，仍有臨床獲益。在安全性方面，兩研究均認(rèn)為聯(lián)合應(yīng)用降脂對腫瘤、肌肉或膽囊相關(guān)事件以及嚴(yán)重不良事件沒有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志（NEJM）》對此發(fā)表述評：基于IMPROVE-IT研究結(jié)果，“膽固醇理論”升華為“膽固醇原則”：無論降脂藥物的類型、劑量、是否復(fù)方聯(lián)用，降低LDL-C水平才是關(guān)鍵，奠定了強(qiáng)化降低LDL-C策略預(yù)防冠心病的主導(dǎo)地位。

面對高強(qiáng)度他汀不耐受的現(xiàn)實(shí)，中國人群在他汀時(shí)代的降脂道路十分曲折。LDL-C降低的達(dá)標(biāo)率低、他汀劑量加倍困難成為調(diào)脂治療的兩大難題。但在后他汀時(shí)代，通過他汀與非他汀類藥物的聯(lián)合使用，可以安全有效的減低血中LDL-C水平。

有效性方面，臨床研究顯示聯(lián)合應(yīng)用阿托伐他汀10 mg 依折麥布10 mg，可獲得的LDL-C降低程度幾乎與單用80mg阿托伐他汀相等。在安全性方面，一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲研究結(jié)果顯示：與阿托伐他汀單藥相比，聯(lián)合應(yīng)用與阿托伐他汀相同劑量的辛伐他汀和10 mg依折麥布出現(xiàn)肝酶異常的患者比例更少。

圖5：所有指南都推薦對于極高危患者，LDL-C的靶目標(biāo)應(yīng)低于70mg/dL，但在細(xì)則方面各有微小差異。

目前，已經(jīng)有越來越多權(quán)威指南在不斷更新的同時(shí)，積極推薦他汀聯(lián)合依折麥布治療。2018 AHA/ACC 膽固醇管理指南更是提出了在極高危ASCVD患者中，可以在他汀聯(lián)合依折麥布基礎(chǔ)上提出了再加PCSK9抑制劑的“激進(jìn)”方案，這一觀點(diǎn)也同時(shí)被我國《冠心病合理用藥指南（第2版）》采納。

因此，我們不難預(yù)見以他汀為基礎(chǔ)，多種非他汀藥物共同應(yīng)用的多元降脂療法必將成為ASCVD二級預(yù)防的治療趨勢。