基于GOG-218和ICON7研究的結果，NCCN指南推薦貝伐珠單抗（BEV）聯(lián)合化療用于晚期卵巢癌的一線治療，基于OCEANS和AURELIA研究結果，貝伐珠單抗聯(lián)合化療的療效分別在鉑敏感復發(fā)（PSR）卵巢癌和鉑耐藥復發(fā)（PRR）卵巢癌中得到證實(圖1)。然而，關于貝伐珠單抗在卵巢癌中的應用，仍有值得探索的空間：除了已有研究中使用的含鉑化療方案，貝伐珠單抗是否可以與其他含鉑雙藥聯(lián)合？貝伐珠單抗re-challenge是否是一種有效的治療方法？去年報道的兩個研究為我們提供了新線索。

2018年ESMO大會上公布的III期ENGOT/ GCIG組間研究入組了682名PSR 卵巢癌患者，分別接受BEV 卡鉑-脂質體阿霉素（CD-BEV）與BEV 卡鉑-吉西他濱（CG-BEV）治療，結果顯示CD-BEV組PFS優(yōu)于CG-BEV組（HR=0.81;p=0.01），兩組的毒性相當，未發(fā)現(xiàn)新的安全問題。Pignata等在ASCO年會上報告了MITO16B/ ENGOT-OV17研究的結果，該研究探索了含BEV一線治療后復發(fā)的鉑敏感患者中再次接受BEV聯(lián)合PBC方案（卡鉑 紫杉醇/吉西他濱/脂質體阿霉素）的療效。研究納入405名FIGO分期IIIB-IV期卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌患者，1：1隨機分配至實驗組（ BEV）或標準組（-BEV）。結果顯示再次接受BEV治療的患者PFS明顯延長（中位PFS：11.8個月vs. 8.8個月; HR=0.51; p<0.001），兩組毒性相當，沒有發(fā)現(xiàn)新的安全問題。

TRIAS研究是一項多中心、雙盲、安慰劑對照的隨機II期研究，共入組174名既往接受過≤2線化療的PRR 卵巢癌患者，隨機分為拓撲替康 索拉非尼（400 mg）組或拓撲替康 安慰劑組，6個周期后接受索拉非尼/安慰劑的維持治療，沒有發(fā)生進展的患者最多接受一年的維持治療。結果顯示與安慰劑組相比，拓撲替康 索拉非尼治療組PFS顯著延長（HR=0.60;95％CI=0.43-0.83; p=0.0018; 圖2），中位PFS 6.7個月vs.4.4個月。盡管索拉非尼治療組3級手足綜合征（13％ vs. 0）和2級脫發(fā)（29％ vs. 13％）的發(fā)生率更高，但總體不良事件的發(fā)生率在兩組之間沒有差異（59％ vs. 51％）。

接下來要說的另一項研究也表明PRR 卵巢癌患者抗血管生成治療聯(lián)合化療的療效很可觀。在這項探索阿帕替尼聯(lián)合口服依托泊苷的II期單臂前瞻性研究中，共納入35名PRR卵巢癌患者，阿帕替尼每天一次口服500 mg （D1-D14），依托泊苷每天一次口服50mg，每3周一次直至疾病進展或毒性不可耐受。主要研究終點是ORR。至數(shù)據(jù)截止時，20例（57％）患者中止研究，15例（43％）患者仍在治療中，35例ITT人群中有19例（54％; 95％CI=36.6-71.2）達到客觀緩解，31名按完成方案分配的患者中也有19例（61％; 95％CI=42.2-78.2）達到客觀緩解（圖3）。最常見的嚴重不良反應包括中性粒細胞減少（50％）、疲勞（32％）、貧血（29％）和粘膜炎（24％），沒有與治療相關的死亡事件發(fā)生。這項研究首次報道了口服藥物阿帕替尼聯(lián)合依托泊苷在PRR 卵巢癌患者中療效良好且毒性可耐受。

近年，PARP抑制劑逐步走進大眾視線且倍受關注（圖4），F(xiàn)DA和EMA相繼批準niraparib和olaparib用作卵巢癌含鉑化療完全緩解（CR）或部分緩解（PR）后的維持治療，給卵巢癌的治療帶來了新的希望。

2018年10月，Moore等報道了SOLO1研究的結果，新診斷的BRCA突變（BRCAm）卵巢癌患者接受含鉑化療并獲得CR或PR后，維持治療應用PARP抑制劑olaparib顯示出振奮人心的療效。研究納入391例攜帶BRCA1/2突變的卵巢、輸卵管或原發(fā)性腹膜癌患者（FIGO分期III-IV期），以2：1的比例隨機分配到olaparib（300mg，bid）治療組或安慰劑組，治療維持24個月。結果顯示，與安慰劑組患者相比，olaparib組患者的疾病進展風險明顯降低（HR=0.30; p<0.001），至數(shù)據(jù)截止時，olaparib組未達到中位PFS，證實了PARP抑制劑在卵巢癌維持治療中的巨大潛力（圖5）。

2018年IGCS大會上公布了ENGOT-OV16/ NOVA 研究關于niraparib劑量調整以及長期安全性的結果。該研究入組553名患者，以2：1的比例隨機分配到niraparib治療組或安慰劑組，niraparib治療主要的不良事件集中在血液學毒性、胃腸道反應、疲勞和心血管不良反應。血液學毒性主要表現(xiàn)為血小板減少、貧血和中性粒細胞減少（圖6）。niraparib治療組最常見的劑量降低原因是≥3級血小板減少（29％），但停藥患者比例很低，僅3.3％。73％的患者服藥劑量在3個月內減少到每天200或100mg（I期研究證實最大耐受劑量為一次300mg/天），后續(xù)分析顯示劑量降低似乎并不影響niraparib的療效。研究還發(fā)現(xiàn)基線體重和基線血小板計數(shù)可以預測患者是否需要降低劑量，基線體重<77kg和/或基線血小板<150,000/μL的患者起始劑量可以降低至200mg/天。這個結論也在III期前瞻性隨機研究PRIMA中得到了驗證。Moore等還對II期研究QUADRA（NCT02354586）進行了后續(xù)分析，結果顯示具有同源重組缺陷（HRD）的PSR性卵巢癌患者使用niraparib作為四線及四線以上治療時，300mg/天的劑量治療ORR為27.5％（95％CI=15.9-41.7），劑量減少可控制毒性，這也與先前niraparib的研究結果一致。

PD-1單抗單藥在復發(fā)性卵巢癌和除BRCA突變的卵巢癌中療效不佳，但臨床前實驗表明PARP抑制劑與抗PD-1單抗聯(lián)合具有協(xié)同作用。在2018年ASCO大會上，Panagiotis等報道的I/ II期TOPACIO/ Keynote-162（NCT02657889）研究，探索了復發(fā)性卵巢癌患者使用pembrolizumab和niraparib聯(lián)合治療的療效。結果顯示在治療不超過5線的PSR卵巢患者中， niraparib聯(lián)合pembrolizumab在總體人群的ORR為25％，體細胞BRCAm患者的ORR達到45％，PARP抑制劑聯(lián)合PD-1單抗顯示出良好的療效并且安全性可接受。另一項關于olaparib和durvalumab的開放式II期籃子研究MEDIOLA（NCT02734004）評估了PARP抑制劑與PD-L1單抗聯(lián)合用于PSR卵巢癌患者的有效性，結果在去年的SGO年會上發(fā)表。研究共入組了32名既往接受過一次或多次鉑類治療的攜帶gBRCA突變的PSR性卵巢癌患者，其中22例攜帶gBRCA1突變，10例攜帶gBRCA2突變，患者入組后先接受4周olaparib治療，再聯(lián)合使用olaparib和durvalumab直至疾病進展，主要終點是12周時的疾病控制率以及安全性和耐受性。結果顯示32例患者12周的DCR為81％，其中6例（19％）患者達到CR，14例（44％）達到PR（圖7），安全性可控。基于初步分析療效可觀，目前又增加了三個新的PSR卵巢癌隊列，其中也包括非gBRCA突變患者，具體如下： gBRCA突變擴展隊列（n=80，olaparib durvalumab），無gBRCA突變的兩藥治療隊列（n=30，olaparib durvalumab）和無gBRCA突變的三藥治療隊列（n=30，olaparib durvalumab bevacizumab），期待后續(xù)結果能為卵巢癌治療帶來新的啟示。

以上為大家梳理了

2018年卵巢癌藥物治療的進展

下期將和大家一起學習

卵巢癌早期預防和手術治療的進展

敬請期待……