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【專利摘要】本發(fā)明公開了一種冰片在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用，主要為冰片聯(lián)合對癲癇有治療作用的西藥在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明還公開了含有冰片的藥物，該藥物含有西藥和冰片，西藥的含量為該西藥在治療癲癇時的單次用藥量的1/3～1倍時，冰片的含量為1-10g。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了冰片的一種新用途，其可以增加西藥的吸收，促進西藥進入血腦，提升西藥進入血腦的濃度，提高西藥的治療效果，同時減少西藥在腦外周的積累，降低了不良反應(yīng)。在此作用下，西藥的用藥量可以低至原先的三分之一，進一步減少了不良反應(yīng)，不僅減輕了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，也減輕了不良反應(yīng)帶來的病痛，便于被患者接受。 【專利說明】冰片在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用以及含有冰片的藥物 【技術(shù)領(lǐng)域】 [0001] 本發(fā)明涉及一種冰片的新用途，具體涉及一種冰片在制備治療癲癇藥物中的新 應(yīng)用以及所得到的含有冰片的癲癇藥物。 【背景技術(shù)】 [0002] 癲癇是慢性反復(fù)發(fā)作性短暫腦功能失調(diào)綜合征，以腦神經(jīng)元異常放電引起反復(fù)癇 性發(fā)作為特征。癲癇是神經(jīng)系統(tǒng)常見疾病之一，患病率僅次于腦卒中。癲癇的發(fā)病率與年 齡有關(guān)，一般認(rèn)為1歲以內(nèi)患病率最高，其次為1?10歲以后逐漸降低。 [0003] 目前，治療癲癇主要以化學(xué)藥物治療為主。常用的治療癲癇的藥物有苯妥英鈉、卡 馬西平、乙琥胺等。苯妥英鈉的使用劑量為0. 3 - 0. 6g/次，分2-3次或晚上一次頓服。由 于血腦屏障的作用，該類治療腦部疾患的藥物只有極少量的藥量進入血腦，而外周濃度較 高，故治療難度大、外周不良反應(yīng)多、甚至病人不能耐受。如果能增加藥物進入血腦的藥量， 減少藥物的使用量，則不僅會提高療效，還能減少不良反應(yīng)，具有很高的研宄價值。 【發(fā)明內(nèi)容】 [0004] 本發(fā)明提供了一種冰片在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用，在實驗中發(fā)現(xiàn)，將冰片與 治療癲癇的化學(xué)藥物（西藥）聯(lián)合使用時，可以促進該化學(xué)藥物進入血腦的量，降低化學(xué)藥 物帶來的不良反應(yīng)。 [0005] 本發(fā)明還提供了含有冰片的治療癲癇的藥物，以降低患者的不良反應(yīng)。 [0006] 發(fā)明人針對現(xiàn)有化學(xué)治療癲癇的藥物外周濃度高、進入血腦量少的缺點，首次提 出將化學(xué)藥物與中藥聯(lián)合使用的思路，并經(jīng)過實驗驗證取得了意料之外的效果，主要表現(xiàn) 在：在化學(xué)藥物相同劑量的情況下，中藥材促進了化學(xué)藥物進入血腦的量，提高了療效，同 時降低了腦外周化學(xué)藥物的濃度，減少了不良反應(yīng)，這一聯(lián)合用藥可以降低化學(xué)藥物的用 量，減少病人的痛苦，具有很好的應(yīng)用價值。 [0007] 本發(fā)明提供了一種冰片在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用。實驗發(fā)現(xiàn)，當(dāng)冰片與對癲 癇有治療作用的西藥聯(lián)合使用時可以提高該西藥在血腦中的含量，降低該西藥在外周的濃 度。 [0008] 優(yōu)選的，冰片與苯妥英鈉聯(lián)合使用。 [0009] 在上述冰片新性能的支持下，本發(fā)明還提供了一種含冰片的治療癲癇的藥物，該 藥物有效成分至少包括冰片和對癲癇有治療作用的西藥。這樣通過冰片和西藥的聯(lián)合作 用，可以使新的藥物起到更好的作用。 [0010] 西藥和冰片可以共同按照配比制成制劑，也可以按照配比分別服用。例如，當(dāng)西藥 為苯妥英鈉時，既可以按配比制成含有苯妥英鈉和冰片的混合制劑，也可以分別服用苯妥 英鈉制劑和冰片，服用時滿足它們的配比關(guān)系。 [0011] 當(dāng)它們分別單獨服用時，冰片的使用可以降低西藥的用量，西藥的單次用量可以 變?yōu)樵撐魉幵谥委煱d癇時的單次用藥量的1/3?1倍，而冰片的單次用量一般為I-IOg即 可，優(yōu)選l-5g。例如，當(dāng)西藥為苯妥英鈉時，苯妥英鈉單獨使用時的單次用藥量為0.3 - 0. 6g，當(dāng)苯妥英鈉與冰片單獨使用時，苯妥英鈉單次用藥量等于或低于0. 3 - 0. 6g，最低可 以為原始單次用藥量的1/3。當(dāng)冰片的單次用量較多時，例如4-10g時，冰片對苯妥英鈉 進入血腦的濃度促進作用強，苯妥英鈉單次用量在原始用藥量1/3時即起到很好的治療作 用，而冰片用量較少時，苯妥英鈉的使用量比原始用藥量降低的少一些。 [0012] 當(dāng)它們復(fù)配制成制劑時，制劑中冰片含量I-IOg時，西藥的含量應(yīng)該是其原始單 次用藥量的1/3?1倍。例如，當(dāng)西藥為苯妥英鈉時，苯妥英鈉單次用量的1/3?1倍的用 藥量為0. 1-0. 6g，此時冰片的搭配用量為l-10g。為了滿足此搭配關(guān)系，復(fù)配制劑中苯妥英 鈉的含量為〇. 1-0. 6重量份，冰片的含量為1-10重量份，優(yōu)選的苯妥英鈉的含量為0. 1-0. 6 重量份，冰片的含量為1-5重量份。此外，為了降低苯妥英鈉的用量，可以采用以下優(yōu)選：苯 妥英鈉的含量為〇. 1-0. 2重量份，冰片的含量為4-10重量份，進一步優(yōu)選苯妥英鈉的含量 為0. 1-0. 2重量份，冰片的含量為4-5重量份。按照此用量關(guān)系制成不同的劑型后，在使用 時按照制劑中苯妥英鈉的含量確定單次服用量，此時冰片的使用量也滿足要求。 [0013] 本發(fā)明發(fā)現(xiàn)了冰片的一種新用途，其可以增加西藥的吸收，促進西藥進入血腦，提 升西藥進入血腦的濃度，提高西藥的治療效果，同時減少西藥在腦外周的積累，降低了不良 反應(yīng)。在此作用下，西藥的用藥量可以低至原先的三分之一，進一步減少了不良反應(yīng)，不僅 減輕了患者的經(jīng)濟負(fù)擔(dān)，也減輕了不良反應(yīng)帶來的病痛，便于被患者接受。 【具體實施方式】 [0014] 下面通過具體的實施例和藥效實驗進一步解釋和驗證冰片與西藥聯(lián)合使用的優(yōu) 勢。下述實施例中，如無特別說明，所用各成分的用量均為重量份。 [0015] 實施例1 一種治療癲癇的藥物組合物，其有效成分為冰片和苯妥英鈉，其中冰片含5份，苯妥英 鈉含0. 1份。在制備時，可以將該組合物加入藥用量的輔料制成所需的各種劑型，例如片 劑、顆粒劑、膠囊劑等。在服用時，按照制劑中苯妥英鈉的含量確定使用量。 [0016] 實施例2 一種治療癲癇的藥物組合物，其有效成分為冰片和苯妥英鈉，其中冰片含5份，苯妥英 鈉含0. 2份。在制備時，可以將該組合物加入藥用量的輔料制成所需的各種劑型，例如片 劑、顆粒劑、膠囊劑等。在服用時，按照制劑中苯妥英鈉的含量確定使用量。 [0017] 實施例3 一種治療癲癇的藥物組合物，其有效成分為冰片和苯妥英鈉，其中冰片含10份，苯妥 英鈉含0. 1份。在制備時，可以將該組合物加入藥用量的輔料制成所需的各種劑型，例如片 劑、顆粒劑、膠囊劑等。在服用時，按照制劑中苯妥英鈉的含量確定使用量。 [0018] 實施例4 一種治療癲癇的藥物組合物，其有效成分為冰片和苯妥英鈉，其中冰片含1份，苯妥英 鈉含0. 5份。在制備時，可以將該組合物加入藥用量的輔料制成所需的各種劑型，例如片 劑、顆粒劑、膠囊劑等。在服用時，按照制劑中苯妥英鈉的含量確定使用量。 [0019] 實施例5 一種治療癲癇的藥物組合物，其有效成分為冰片和苯妥英鈉，其中冰片含3份，苯妥英 鈉含0. 4份。在制備時，可以將該組合物加入藥用量的輔料制成所需的各種劑型，例如片 劑、顆粒劑、膠囊劑等。在服用時，按照制劑中苯妥英鈉的含量確定使用量。 [0020] 實施例6 藥物的組合使用方式：使用的藥物為冰片和苯妥英鈉片，在患者服用藥物時，同時服用 苯妥英鈉和冰片來治療癲癇，苯妥英鈉的單次服用量由〇. 3-0. 6g降至0. 1-0. 2g，冰片的服 用量為單次5g。 [0021] 藥效實驗 1、實驗方法 1. 1分組及給藥 取40只雄性Wistar大鼠，按體重隨機分為苯妥英鈉組、苯妥英鈉+冰片高劑量組、苯 妥英鈉+冰片低劑量組、1/3苯妥英鈉+冰片低劑量組共4組，每組10只。 [0022] 苯妥英鈉組按4. 28g苯妥英鈉/kg劑量灌胃，該劑量相當(dāng)于臨床用量的等效劑量。 苯妥英鈉+冰片高劑量組中同時對大鼠灌胃苯妥英鈉和冰片，其中苯妥英鈉按4. 28g/kg劑 量灌胃，冰片按照l〇g/kg劑量灌胃。苯妥英鈉+冰片低劑量組中也同時對大鼠灌胃苯妥 英鈉和冰片，其中苯妥英鈉按4. 28/kg劑量灌胃，冰片按照5g/kg劑量灌胃。1/3苯妥英鈉 +冰片低劑量組也同時對大鼠灌胃苯妥英鈉和冰片，其中苯妥英鈉按I. 43/kg劑量灌胃，冰 片按照5g/kg劑量灌胃。各組大鼠按照規(guī)定劑量連續(xù)灌胃10天。 [0023] 1. 2樣品的采集和預(yù)處理 末次給藥后4h，腹主靜脈取血5ml，并置于37°C的水浴鍋中孵育I. 5h后4kr/min離心 15min，精密量取200ul血清，加入Iml甲醇，震搖，吸取200ul置于EP管中。 [0024] 剪開大鼠顱腔，取出腦組織，吸水紙吸除水分，自左腦半球相同部位取腦組織稱重 (控制在0. 5g左右)，放入玻璃組織勻漿器中，加入2ml生理鹽水，勻漿。量取200ul腦漿， 加入Iml甲醇，震搖。精密吸取200ul置于EP管中。 [0025] 將上述處理好的樣品置于超速冷凍離心機中，4°C，lwr/min離心15min后，取出上 清液備用。 [0026] 1. 3苯妥英鈉含量測定 色譜條件：色譜柱：Cat. No EH04703 Kromasil 100-5 C18 column (250X4. 6mm)； 流動相：甲醇/水=55:45體積比；流速;檢測波長：210nm ;柱溫：30°C ;進樣量： 80ul 〇 [0027] 將上清液透過0. 22um的微孔濾膜，然后置于液相小瓶中，自動進樣，苯妥英鈉的 保留時間為8. 5min。 [0028] 1. 4統(tǒng)計學(xué)分析： 實驗數(shù)據(jù)均采用EXCEL統(tǒng)計軟件包建立實驗結(jié)果數(shù)據(jù)庫并進行析，p〈0. 05為有統(tǒng)計 學(xué)意義。 [0029] 2、線性關(guān)系考察 取空白大鼠血清8份，1份留作空白對照，另外7份分別加入苯妥英鈉儲備液，配成含苯 妥英鈉濃度為2. 2、4. 4、8. 8、13. 2、17. 6、26. 4、35. 2ug/ml的樣品，按上述血清樣品處理方 法操作，進樣測定，記錄色譜圖。以苯妥英鈉峰面積為縱坐標(biāo)，苯妥英鈉濃度（ug/ml)為橫坐 標(biāo)，計算回歸方程為：Y= 215200X-2000000, r=0. 9998,線性范圍：2. 2~35. 2ug/ml。取空白 大鼠腦漿8份，按照上述同樣的處理方法得到以苯妥英鈉峰面積為縱坐標(biāo)，苯妥英鈉濃度 (ug/ml)為橫坐標(biāo)的曲線，計算腦漿中苯妥英鈉含量的回歸方程為：Y= 155712X-980689， r=0. 9998〇 [0030] 3、結(jié)果 3. 1冰片對血清中苯妥英鈉含量的影響見下表1。 [0031] 表1大鼠血清中苯妥英鈉含量測定 【權(quán)利要求】 1. 冰片在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用。 2. 冰片聯(lián)合對癲癇有治療作用的西藥在制備治療癲癇藥物中的應(yīng)用。 3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征是：所述西藥為苯妥英鈉。 4. 一種含冰片的治療癲癇的藥物，其特征是：藥物有效成分包括冰片和對癲癇有治療 作用的西藥。 5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物，其特征是：西藥的含量為該西藥在治療癲癇時的單次 用藥量的1/3?1倍時，冰片的含量為l-10g。 6. 根據(jù)權(quán)利要求4或5所述的藥物，其特征是：西藥的含量為該西藥在治療癲癇時的 單次用藥量的1/3?1倍時，冰片的含量為l_5g。 7. 根據(jù)權(quán)利要求4-6中任一項所述的藥物，其特征是：所述西藥為苯妥英鈉，苯妥英鈉 的含量為〇. 1_〇. 6重量份，冰片的含量為1-10重量份。 8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物，其特征是：所述西藥為苯妥英鈉時，苯妥英鈉的含量為 0. 1-0. 6重量份，冰片的含量為1-5重量份。 9. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物，其特征是：所述西藥為苯妥英鈉時，苯妥英鈉的含量為 0. 1-0. 2重量份，冰片的含量為4-10重量份。 10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的藥物，其特征是：所述西藥為苯妥英鈉時，苯妥英鈉的含量 為0. 1-0. 2重量份，冰片的含量為4-5重量份。 【文檔編號】A61K31/045GK104490852SQ201510015610 【公開日】2015年4月8日 申請日期:2015年1月13日 優(yōu)先權(quán)日:2015年1月13日 【發(fā)明者】孫明江, 劉源香, 孫敬昌, 石仲歌 申請人:山東中醫(yī)藥大學(xué) |
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