自2019年第1版的NCCN結腸癌和直腸癌指南發(fā)布以來，已有不少文章跟蹤報道，為臨床總結指南更新要點。作為腫瘤液體活檢從業(yè)者，筆者發(fā)現(xiàn)這些報道未能覆蓋到基因檢測尤其是二代測序在指南中的更新情況，特撰寫此文，作為先前報道的補充。

NGS（Next-Generation Sequencing）即二代測序技術，又稱高通量測序技術，以能一次并行對幾十萬到幾百萬條DNA分子進行序列測定和一般讀長較短等為標志。近年來，NGS在臨床腫瘤學中的應用不斷拓寬。結合ctDNA（Circulating Tumor DNA,循環(huán)腫瘤DNA），NGS逐漸成為臨床開展早篩早診、分子分型、預后預測、療效監(jiān)測、復發(fā)監(jiān)測等研究的強力工具。

以下將為大家呈現(xiàn)4點與基因檢測相關的2019年第1版的NCCN腸癌指南更新。

• 翻譯中文：所有轉移性結直腸癌患者均應進行RAS（KRAS和NRAS）和BRAF突變的基因分型，可以單獨檢測，也可以作為一個NGS panel的一部分進行檢測。

• 指南原文：All patients with metastatic colorectal cancer should have tumor tissue genotyped for RAS(KRAS and NRAS) and BRAF mutations individually or as part of a next-generation sequencing(NGS) panel.

▼ 指南原文

在上一版的指南當中并未明文提及可使用NGS技術檢測KNB三基因，這是第一次。指南的進一步肯定，印證了NGS在結直腸癌臨床診療中的廣泛應用，一定程度上代表了NGS的運用是未來的趨勢。

雖然這是第一次明確肯定使用NGS檢測KNB三基因，卻不是第一次明確肯定在腸癌診療中使用NGS技術。在上一版的指南中，即認可使用NGS檢測MSI：

▼ 指南原文

• 翻譯中文：MSI檢測可通過經(jīng)驗證的NGS panel完成，特別是對于需要進行RAS和BRAF基因分型的轉移性疾病患者。

• 指南原文：Testing for MSI may be accomplished with a validated NGS panel, especially in patients with metastatic disease who require genotyping of RAS and BRAF.

如今NGS技術能獲得NCCN指南的進一步認可，是由于其準確性高、能夠一次檢測大量位點、平均成本更低的優(yōu)勢。隨著對疾病認識的不斷深入，需要檢測的基因會越來越多，NGS將成為臨床醫(yī)師越來越重要的診療工具。

• 翻譯中文：檢測應當包含NTRK基因融合。

• 指南原文：Testing should include the neurotrophic receptor tyrosine kinase (NTRK) gene fusion.

▼ 指南原文

Larotrectinib系FDA批準的首個泛實體瘤靶向治療藥物，攜帶NTRK基因融合的不可手術或轉移性實體瘤均可使用，無需考慮發(fā)病部位。該療法于去年11月獲批。指南中同樣給出了該藥的建議劑量：100mg PO twice daily。

然而，Larotrectinib難以成為結直腸癌的常規(guī)療法：NTRK基因融合在結直腸癌中發(fā)生的比例實在太低了，只有不到5%。

NTRK基因融合在成人和兒童腫瘤中的分布和頻率

不同顏色代表不同頻率：

紅點為＞90%，藍點為5%至25%，綠點為＜5%。

結直腸癌的標注是一個綠點。

Nature Reviews Clinical Oncology volume 15, pages731–747 (2018)

對于BRAF V600E突變陽性的晚期/轉移性患者，指南推薦了兩套方案在先前接受過奧沙利鉑化療的患者中使用。兩套方案均為1個EGFR抑制劑+1個BRAF抑制劑+1個MEK抑制劑。

▼ 指南原文

• 方案一：BRAF抑制劑Dabrafenib達拉非尼+MEK抑制劑trametinib曲美替尼+EGFR抑制劑（cetuximab西妥昔單抗 or或 panitumumab帕尼單抗）

該方案基于NCT01750918研究。研究納入經(jīng)治BRAF突變的晚期結直腸癌患者，隨機分組三組：D+T組、D+P組、D+T+P組。在35例接受三藥方案組的患者中，最終整體有效率為26%，有1例患者達到完全緩解，疾病控制率為83%。有效率方面遠高于兩藥聯(lián)合的10%ORR。也因此成為此類患者可選方案之一。

• 方案二：BRAF抑制劑Encorafenib+MEK抑制劑binimetinib+EGFR抑制劑（cetuximab西妥昔單抗 or或 panitumumab帕尼單抗）

該方案基于III期BEACON CRC研究。Encorafenib是BRAF抑制劑、binimetinib是MEK抑制劑。采用三種藥物聯(lián)合方案治療30例經(jīng)治進展的BRAFV600E突變的轉移性結直腸癌患者，有效率可達到48%，其中有3位患者達到完全緩解，疾病控制率可達93%。中位PFS為8個月，中位OS為15.3個月。

兩個方案中的六個藥物，在我國目前已獲批的藥物僅有西妥昔單抗。

• 翻譯中文：絕大部分情況下，MLH1缺失下的BRAF V600E突變可排除林奇綜合征。然而，大約1%的（同時存在MLH1缺失的）BRAF V600E突變屬于林奇綜合征。在BRAF V600E突變的患者中，排除具有強家族史的患者進行胚系篩查需謹慎。

• 指南原文：The presence of a BRAF V600E mutation in the setting of MLH1 absence would preclude the diagnosis of Lynch syndrome in the vast majority of cases. However, approximately 1% of cancers with BRAF V600E mutations (and loss of MLH-1) are Lynch syndrome. Caution should be exercised in excluding cases with strong family history from germline screening in the case of BRAF V600E mutations.

▼ 指南原文

以往，人們認為MLH1缺失和BRAF V600E突變是不會在林奇綜合征中同時發(fā)生的兩個事件，MLH1缺失時的BRAF V600E突變必然是散發(fā)性結直腸癌。然而，醫(yī)學的一大特點就是“一切皆有可能”，在這一版的指南中，這個統(tǒng)治指南多年的說法終于進行了自我修改。自此，BRAF V600E不再是100%排除林奇的指標，臨床醫(yī)師在排除時需要更加謹慎，結合患者的家族史作出決策。

除了以上，NGS為臨床效力的地方還有更多。如NCCN遺傳性/家族性腸癌高風險評估指南中列出的相關基因和疾病多達4頁，使用NGS技術即可對這些基因進行快速、全面的檢測。如結直腸癌中約3-5%的患者為HER2+，這些患者有機會從抗HER2治療中獲益。如研究表明，攜帶POLE等DDR通路基因突變的患者，對免疫治療響應的機會更高……

多達4頁的基因和疾病

NCCN指南2018年第1版，遺傳性/家族性風險評估指南，結直腸癌

我們期待看到NGS在臨床越來越廣泛的應用，更期待與中國的臨床醫(yī)師和科學家開展越來越多的合作，為中國患者提供越來越精準的醫(yī)療。

文案 | 楊逸

編輯 | Echo

責編 | Echo