鐵死亡(ferroptosis)是近幾年發(fā)現(xiàn)的一種新的細(xì)胞死亡方式（2012年被命名），是在小分子物質(zhì)誘導(dǎo)下發(fā)生的氧化性細(xì)胞死亡，具有鐵離子依賴性。鐵死亡與帕金森綜合征、胰腺癌等多種疾病相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)可以通過激活或抑制鐵死亡來干預(yù)疾病的發(fā)展，因此鐵死亡成為近年來的研究熱點(diǎn)。

p53基因是最早發(fā)現(xiàn)的抑癌基因，也是研究的最多最深入的抑癌基因，p53基因主要通過誘導(dǎo)細(xì)胞周期停滯、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡等方式抑制癌癥，最近的研究表明，p53基因除了誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，還可以誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡。但p53誘導(dǎo)細(xì)胞鐵死亡的具體因子和分子機(jī)制仍然不清楚。

2019年4月8日，哥倫比亞大學(xué)顧偉教授團(tuán)隊(duì)在 Nature 子刊 Nature Cell Biology 雜志發(fā)表了題為：ALOX12 is required for p53-mediated tumoursuppression through a distinct ferroptosispathway 的研究論文。

該論文發(fā)現(xiàn)并證實(shí)，ALOX12基因是p53介導(dǎo)的通過鐵死亡抑制腫瘤進(jìn)展所必須的。揭示了p53誘導(dǎo)鐵死亡的分子機(jī)制，為通過鐵死亡來干預(yù)疾病的研究奠定了基礎(chǔ)。

鐵死亡(ferroptosis) 是在小分子物質(zhì)誘導(dǎo)下發(fā)生的氧化性細(xì)胞死亡形式，具有鐵離子依賴性。由細(xì)胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧(ROS)生成與降解的平衡失調(diào)所致。

鐵死亡與帕金森綜合征、胰腺癌、糖尿病并發(fā)癥、腎功能衰竭、心腦血管疾病等多種疾病相關(guān)，并發(fā)現(xiàn)可以通過激活或抑制鐵死亡來干預(yù)疾病的發(fā)展，因此鐵死亡成為近年來的研究熱點(diǎn)。

鐵死亡受到細(xì)胞內(nèi)信號通路的嚴(yán)密調(diào)控，鐵死亡主要由谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）調(diào)控，一旦GXP4異常，就會導(dǎo)致細(xì)胞抗氧化能力降低、ROS堆積、最終引起細(xì)胞鐵死亡。

實(shí)驗(yàn)表明，p53的激活會促進(jìn)細(xì)胞鐵死亡，然而，令人驚訝的是，p53激活對GPX4功能沒有明顯影響。這說明，p53并非通過GPX4來誘導(dǎo)鐵死亡。

細(xì)胞中的細(xì)胞脂質(zhì)過氧化物的水平除了由GPX4調(diào)控外，還可以通過脂氧合酶調(diào)控。哺乳動物脂氧合酶家族由（ALOXE3、ALOX5、ALOX12、ALOX12B、ALOX15和ALOX15B）組成。

作者通過RNA干擾（RNAi）介導(dǎo)的功能喪失篩選，確定確定這些脂氧合酶是否是p53介導(dǎo)的鐵死亡所必需的。定量PCR分析證實(shí)，六種脂氧合酶的每一種的表達(dá)均通過RNAi介導(dǎo)的敲低而單獨(dú)降低。

通過RNAi敲低了ALOX12的表達(dá)，鐵死亡被顯著且特異性地阻斷，其他五種脂氧合酶中的任何一種都沒有。蛋白質(zhì)免疫印跡分析顯示ALOX12消耗對p53水平或p53介導(dǎo)的胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白SLC7A11的下調(diào)沒有影響。

通過CRISPR/Cas9敲除ALOX12，細(xì)胞的鐵死亡也被抑制了，這些研究表明，ALOX12是p53介導(dǎo)的鐵死亡所必須的。

進(jìn)一步研究表明，ALOX12失活減少了由活性氧應(yīng)激誘導(dǎo)的p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，并且在異種移植腫瘤模型中消除了p53對腫瘤生長的抑制。

ALOX12基因位于人類染色體17p13.1上，這是人類癌癥中單等位基因缺失的熱點(diǎn)。一個(gè)ALOX12等位基因的丟失足以加速Eμ-Myc淋巴瘤模型中的腫瘤發(fā)生。此外，來自人類癌癥的ALOX12錯義突變消除了其對多不飽和脂肪酸氧合能力，并誘導(dǎo)p53介導(dǎo)的鐵死亡。進(jìn)一步表明ALOX12對p53介導(dǎo)的鐵死亡至關(guān)重要。

作者還發(fā)現(xiàn)，ALOX12對于由小分子抑制劑erastin或GPX4抑制劑誘導(dǎo)的鐵死亡是不必要的。相反，ACSL4是GPX4抑制劑誘導(dǎo)鐵死亡所必需的，但對于p53介導(dǎo)的鐵死亡是不必要的。

雖然許多研究表明GPX4抑制作為誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的中心節(jié)點(diǎn)，但該研究數(shù)據(jù)確定了p53誘導(dǎo)鐵死亡的獨(dú)特機(jī)制。

該研究發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了p53能夠通過對SLC7A11的轉(zhuǎn)錄抑制來間接激活A(yù)LOX12功能，從而導(dǎo)致ROS應(yīng)激后ALOX12依賴性的鐵死亡。

總的來說，該論文發(fā)現(xiàn)并證實(shí)了ALOX12基因是p53介導(dǎo)的通過鐵死亡抑制腫瘤進(jìn)展所必須的。從而揭示了p53誘導(dǎo)鐵死亡的分子機(jī)制，也為通過鐵死亡來干預(yù)疾病的研究奠定了基礎(chǔ)。

通訊作者介紹

顧偉，1986年畢業(yè)于北京大學(xué)，1995年獲美國哥倫比亞大學(xué)博士學(xué)位，2007年至今在哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心擔(dān)任正教授。顧偉教授主要從事p53在腫瘤抑制和老化兩方面的課題研究。他在p53相關(guān)調(diào)控通路（乙?；腿シ核鼗┭芯款I(lǐng)域取得了杰出成就，在Cell、Nature、Science、Nature Cell Biol.、Nature Genetics、Molecular Cell和Cell Metab.等國際權(quán)威雜志上發(fā)表論文50余篇，包括以通訊作者在Cell（7篇）、Nature（5篇）和Science（1篇）發(fā)表論文13篇（截止到2015年），并擔(dān)任Cell、Nature、Science和PNAS等國際權(quán)威期刊的特約評審人。

參考內(nèi)容：

https://www./articles/s41556-019-0305-6