研究揭示腸道微生物如何提高腫瘤免疫治療療效

生物_醫(yī)藥_科研 2019-04-03

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免疫檢查點(diǎn)抑制劑的出現(xiàn)是癌癥免疫治療的一個(gè)重大突破。它通過(guò)“釋放人體免疫系統(tǒng)的剎車”，以發(fā)動(dòng)有效的腫瘤攻擊。然而，這些治療并不適用于每個(gè)人，而且常常伴隨著嚴(yán)重的副作用。因此，根據(jù)對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的潛在反應(yīng)將患者分層可以使癌癥治療個(gè)性化。在研究抗腫瘤免疫的調(diào)節(jié)時(shí)(當(dāng)免疫系統(tǒng)對(duì)抗腫瘤時(shí))腸道微生物群顯示出了重要性，然而潛在的分子機(jī)制仍然不甚清楚。

現(xiàn)在，由Sanford Burnham Prebys的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的40多名科學(xué)家和三家醫(yī)院在全球范圍內(nèi)開(kāi)展的一項(xiàng)合作，證明了腸道微生物群與免疫系統(tǒng)抗癌能力之間的因果關(guān)系。研究人員一起鑒定了11株細(xì)菌的混合物，這些菌株激活了免疫系統(tǒng)，減緩了小鼠黑色素瘤的生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究還指出了未折疊蛋白反應(yīng)(UPR)的作用，這是一種維持蛋白質(zhì)健康(穩(wěn)態(tài))的細(xì)胞信號(hào)通路。在對(duì)免疫檢查點(diǎn)治療有反應(yīng)的黑色素瘤患者中，UPR減少，顯示了其可作為潛在的患者分層標(biāo)記物。這項(xiàng)研究發(fā)表在“自然通訊”雜志上。

“免疫療法延長(zhǎng)了許多癌癥患者的壽命。然而，我們今天看到的令人難以置信的影響只是冰山一角。通過(guò)研究治療反應(yīng)與抗藥性的機(jī)制，我們最終可以增加受益于免疫療法的人數(shù)，“芝加哥大學(xué)AbbVie基金會(huì)癌癥免疫療法教授托馬斯·蓋杰斯基博士說(shuō)。“這項(xiàng)研究為實(shí)現(xiàn)這一目標(biāo)提供了重要的一步。研究人員已將UPR確定為腸道微生物群與抗腫瘤免疫之間的一個(gè)重要聯(lián)系。鑒于先前的工作表明宿主微生物在檢查點(diǎn)阻斷免疫治療的療效中起著因果作用，這一新發(fā)現(xiàn)將有助于選擇對(duì)治療有反應(yīng)的病人，并有助于指導(dǎo)新的治療進(jìn)展?！?/span>

盡管免疫檢查點(diǎn)療法顯著提高了患者的存活率，但根據(jù)美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)的數(shù)據(jù)，轉(zhuǎn)移性黑色素瘤仍然是皮膚癌中最致命的一種。即使作為聯(lián)合治療的一部分，免疫檢查點(diǎn)抑制劑僅能使大約一半的患者受益，這些反應(yīng)可能涉及自身免疫相關(guān)的副作用、有限的持久性(患者對(duì)治療的反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)短)，有時(shí)還包括對(duì)治療的抵抗。越來(lái)越多的證據(jù)支持腸道微生物群在有效免疫治療中的作用：抗生素和選擇益生菌會(huì)降低治療效果，而某些細(xì)菌能提高療效。這項(xiàng)研究為這些觀察提供了新的視角。

“我們的研究建立了微生物組群和抗腫瘤免疫之間的正式聯(lián)系，并指出UPR在這一過(guò)程中的作用，這回答了這一領(lǐng)域長(zhǎng)期尋求的問(wèn)題，”這項(xiàng)研究的高級(jí)作者Ze'ev Ronai博士說(shuō)，“這些結(jié)果還確定了一組可以啟動(dòng)抗腫瘤免疫的細(xì)菌株和生物標(biāo)記物，可用于對(duì)黑色素瘤患者進(jìn)行分層，并使用特定的檢查點(diǎn)抑制劑進(jìn)行治療?！?/span>

圖為Ze'ev Ronai博士

“無(wú)趣的”老鼠產(chǎn)生令人興奮的結(jié)果

Ronai致力于研究癌癥是如何應(yīng)對(duì)壓力并產(chǎn)生抗藥性的。作為這項(xiàng)工作的一部分，他和他的團(tuán)隊(duì)正在研究一種缺乏無(wú)名指蛋白5(RNF5)基因的基因小鼠模型，該蛋白是一種泛素連接酶，有助于去除折疊不當(dāng)或受損的蛋白質(zhì)。雖然這些分子特征對(duì)目前的研究至關(guān)重要，但老鼠并沒(méi)有表現(xiàn)出任何外在的疾病跡象。

“我們稱它們?yōu)椤疅o(wú)趣的老鼠’，因?yàn)樗鼈儧](méi)有顯著的表型，”Ronai說(shuō)。

然而，缺乏RNF5的小鼠能夠抑制黑色素瘤腫瘤的生長(zhǎng)，前提是它們有完整的免疫系統(tǒng)和腸道微生物群。用抗生素的混合物來(lái)治療這些小鼠，或者把它們與正常(野生型)老鼠安置一起，就可以消除抗腫瘤免疫表型，從而消除了腫瘤排斥反應(yīng)-表明腸道微生物群在抗腫瘤免疫中的重要作用。通過(guò)對(duì)參與這一過(guò)程的免疫成分進(jìn)行定位，揭示了腸道環(huán)境中的多種免疫系統(tǒng)成分，包括Toll樣受體和選擇的樹(shù)突狀細(xì)胞。降低的的UPR通常在免疫和腸上皮細(xì)胞中被鑒定，且足以激活免疫細(xì)胞。降低的的UPR信號(hào)傳導(dǎo)也與小鼠腸道微生物群落的改變有關(guān)。

先進(jìn)的生物信息學(xué)技術(shù)使科學(xué)家們能夠識(shí)別出11種在缺乏RNF5的小鼠腸道中富集的細(xì)菌菌株。將這11株細(xì)菌轉(zhuǎn)移到缺乏腸道細(xì)菌(無(wú)菌)的普通小鼠體內(nèi)，可誘導(dǎo)抗腫瘤免疫反應(yīng)，延緩腫瘤生長(zhǎng)。

為了證實(shí)該結(jié)果與人類疾病有關(guān)，科學(xué)家從3組患有轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的人群中獲得組織樣本，這些人隨后接受了免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療。實(shí)際上，UPR組分(SXBP1、ATF4和BIP)的表達(dá)降低與對(duì)治療的反應(yīng)性相關(guān)，這表明存在潛在的預(yù)測(cè)生物標(biāo)志物，用于選擇應(yīng)該接受免疫檢查點(diǎn)治療的患者。

接下來(lái)，科學(xué)家們計(jì)劃確定這些細(xì)菌產(chǎn)生了什么來(lái)減緩腫瘤的生長(zhǎng)。通過(guò)測(cè)試這些代謝物確定它們?cè)鰪?qiáng)抗腫瘤免疫的能力，同時(shí)可以據(jù)此判斷哪些是益生菌，然后在黑色素瘤患者腸道內(nèi)富集它們。

Ronai說(shuō)，'我們認(rèn)為這項(xiàng)研究適用于另一個(gè)與抗腫瘤免疫和自身免疫平衡有關(guān)的基本問(wèn)題，因?yàn)槿狈NF5的小鼠易發(fā)腸道炎癥-某些免疫檢查點(diǎn)療法的副作用，我們可以利用這個(gè)強(qiáng)大的模型來(lái)研究我們?nèi)绾卧谧泽w免疫和抗腫瘤免疫之間取得平衡，幫助更多的人受益于這些顯著的治療方法。”

參考文獻(xiàn)

Yan Li et al, Gut microbiota dependent anti-tumor immunity restricts melanoma growth in Rnf5?/? mice, Nature Communications (2019). DOI: 10.1038/s41467-019-09525-y

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