2019年4月3日/醫(yī)麥客 eMedClub/--對于近期的美國癌癥研究協(xié)會（AACR）2019年年會，想必大家很是關(guān)切。在海報會議期間，Celldex Therapeutics就公布了該公司CDX-527雙特異性抗體以及靶向TAM受體的單克隆抗體的有希望的臨床前數(shù)據(jù)。

圖片來源：Smarter Analyst

CDX-527雙特異性抗體參與了免疫系統(tǒng)的兩大途徑，PD-1抑制和CD27共刺激。CDX-527包括一個新型有效的PD-L1抗體，以抑制PD-1檢查點通路；同時還包括一個CD27激動型抗體結(jié)合域，以促進CD27介導的T細胞共刺激。

在使用已研究的細胞系以及人原代培養(yǎng)細胞系的體外模型中，證實了CDX-527有效抑制了PD-1檢查點途徑，并有效實現(xiàn)T細胞活化。

在表達人源CD27的轉(zhuǎn)基因小鼠中，使用鼠源PD-L1結(jié)合人源CD27形成的替代雙特異性抗體來檢測抗腫瘤活性。試驗證明，在BCL1淋巴瘤模型中，雙特異性抗體顯示出有效地抗腫瘤活性，并且比CD27和PD-L1單克隆抗體的組合療法顯著更有效。

非人靈長類動物的初步研究也表明，CDX-527具有良好的藥代動力學特性，未觀察到毒性。

可以說，在AACR上提供的臨床前研究數(shù)據(jù)表明了，這種雙特異性抗體候選藥物的安全性和益處，且比兩種抗體的組合療法具有更高的活性，支持推進該候選藥物啟動IND研究。

TAM受體是在先天免疫細胞中表達的受體酪氨酸激酶（RTK）亞家族，包括Tyro3、Axl以及MerTK。這些受體在免疫治療領(lǐng)域中具有重要作用，因為它們作為巨噬細胞、樹突細胞和其他免疫細胞的檢查點分子，實行對腫瘤免疫的負調(diào)節(jié)。

Celldex提供的數(shù)據(jù)顯示，在混合淋巴細胞反應（MLR）中，靶向 MerTK、Axl和Tyro-3的候選單克隆抗體激活了骨髓細胞，包括單核細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞，增強了促炎細胞因子的釋放，增加了共刺激分子的表達，并且增強了T細胞活化。

同時，Celldex發(fā)現(xiàn)TAM特異性抗體的有效活性依賴于Fc受體與TAM受體的獨特偶聯(lián)。

而且，靶向MerTK的候選單克隆抗體在小鼠中引起了炎性細胞因子反應，與人源細胞和MerTK缺陷小鼠中觀察到的反應類似。在結(jié)腸癌模型中，單獨給藥和與PD-1抑制劑組合給藥都具有抗腫瘤活性。

這些數(shù)據(jù)支持對靶向TAM的單克隆抗體的開發(fā)，以作為一種具有全身給藥潛力的激活先天免疫應答的療法。

對此，Celldex Therapeutics公司執(zhí)行副總裁兼首席科學家Tibor Keler博士表示：“我們的研究和開發(fā)工作中已經(jīng)產(chǎn)生了多種有希望的候選藥物，它們擴充了我們的管線，并且或可滿足對于腫瘤免疫治療的重要需求。我們期待在未來一年中能夠繼續(xù)推進CDX-527和TAM相關(guān)項目”。

Celldex Therapeutics致力于利用免疫系統(tǒng)的力量，打破一系列破壞性疾病的藥物開發(fā)的重大障礙。該公司的研發(fā)管線包括治療性抗體、抗體偶聯(lián)藥物、免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑以及其他基于蛋白質(zhì)的治療藥物。

Celldex研發(fā)管線（圖片來源：celldex.com）

在去年的AACR年會上，Celldex Therapeutics也受邀參加，并主要匯報了CDX-3379和CDX-301的研究數(shù)據(jù)。

CDX-3379是一種人單克隆抗體，旨在阻斷ErbB3（HER3）的活性。ErbB3可能是調(diào)節(jié)腫瘤細胞生長和存活以及對靶向療法的抗性的重要受體，并且在多種腫瘤中表達，包括頭頸癌、甲狀腺癌、乳腺癌、肺癌、胃癌以及黑素瘤。CDX-3379的作用機制使其與該類開發(fā)中的其他藥物區(qū)別開來，因為它能夠通過結(jié)合獨特的表位來阻斷配體非依賴性和配體依賴性ErbB3信號傳導。它具有良好的藥理學特征，包括相對于該類別中其他候選藥物的更長的半衰期和更慢的清除率。CDX-3379還具有增強抗腫瘤活性和克服抗性的潛力，與其他靶向和細胞毒性療法組合以直接殺死腫瘤細胞。即使在難治性患者中，腫瘤細胞死亡和隨后釋放的新腫瘤抗原也有可能成為免疫腫瘤學方法聯(lián)合治療的重點。

進行了1a / 1b期研究，包括單藥劑量遞增部分和組合擴增組。該研究的單藥劑量遞增部分未確定最大耐受劑量，并且沒有劑量限制毒性。最常見的不良事件包括皮疹和腹瀉，主要是1級或2級。加入多種腫瘤類型的四個組合臂，用幾種靶向EGFR，HER2或BRAF的藥物評估CDX-3379。它們包括與愛必妥組合（N = 16），特羅凱（N = 8），Zelboraf （N = 9）和赫賽?。∟ = 10）?；颊呋加型砥诩膊〔⑶彝ǔ＿M行大量預處理。在組合手臂中，最常見的不良事件是腹瀉，惡心，皮疹和疲勞。在Erbitux和Zelboraf組合臂中觀察到客觀反應。在Erbitux組中，頭頸部癌癥患者有一種持久的完全反應，他們之前曾接受過Erbitux治療并且是難治性的。在Zelboraf手臂，有患者兩個部分的反應誰患了肺癌，其中一人用Tafinlar治療過?，被認為是難治性，以及與甲狀腺癌患者的響應。

評估CDX-3379對頭頸部鱗狀細胞癌（HNSCC）患者潛在生物標志物影響的機會研究結(jié)果于2018年4月在美國癌癥研究協(xié)會（AACR）年會上公布。研究納入了12名新診斷的HNSCC患者，他們在腫瘤切除前兩周接受了兩劑CDX-3379。CDX-3379在83％（10/12）的患者樣本中降低了磷酸化的ErbB3（pErbB3）水平，58％的患者（7/12）降低了大于或等于50％，這符合主要研究目標。在手術(shù)前92％（11/12）的患者中觀察到穩(wěn)定的疾病，并且患有HPV陰性疾病的患者經(jīng)歷顯著的腫瘤縮?。ㄔl(fā)腫瘤中92％;轉(zhuǎn)移性病變中26％）。

CDX-3379耐受性良好，在2018年4月的AACR年會上也提供了CDX-3379和Erbitux組合在頭頸部鱗狀細胞癌的異種移植模型中的臨床前數(shù)據(jù)。結(jié)合CDX-3379和Erbitux比單獨使用Erbitux更有效地抑制腫瘤生長。機理研究表明組合中PD-L1表達減少。

正在進行的臨床試驗

Celldex已開始對大約30名HPV陰性，耐受Erbitux的晚期頭頸部鱗狀細胞癌患者與EGFR抑制劑Erbitux（西妥昔單抗）聯(lián)合開展CDX-3379的開放標簽2期研究。使用抗PD1檢查點抑制劑，選擇范圍有限且預后特別差的人群。該研究的主要目標是客觀反應率。第二個目標包括臨床受益反應的評估，反應持續(xù)時間，無進展存活和總體存活，以及與組合相關(guān)的安全性和藥代動力學。

CDX-301是可溶性，重組人類FMS樣酪氨酸激酶-3配體（Flt3L），通過獨特結(jié)合FMS樣酪氨酸激酶-3（Flt3，CD135）起作用，其在造血干細胞（HSC）、早期祖細胞、未成熟的胸腺細胞和穩(wěn)態(tài)樹突細胞上表達，導致這些細胞在骨髓、外周血和淋巴器官中的增殖、分化、發(fā)育和動員。CDX-301正在針對多種腫瘤進行臨床開發(fā)。Celldex認為，CDX-301與公司其他專有產(chǎn)品相結(jié)合，可能為協(xié)同發(fā)展提供重要機會。為此，在CDX-1140的正在進行的第1階段研究中，正在研究CDX-301與CDX-1140的組合。

CDX-301的1期研究評估了CDX-301的7種不同給藥方案，以基于安全性，耐受性和生物活性確定用于進一步開發(fā)的合適劑量。該研究的數(shù)據(jù)與先前的臨床經(jīng)驗一致，并證明CDX-301具有迄今為止可接受的安全性，并且可以在健康志愿者中動員樹突細胞和造血干細胞群。該研究發(fā)表在2015年的骨髓移植雜志上。

來自研究者發(fā)起的CDX-301初步研究的早期有希望的數(shù)據(jù)于2018年4月在美國癌癥研究協(xié)會年會上舉行的全體會議上提出。這項正在進行的第2階段研究正在評估CDX-301和立體定向放射治療（SBRT）在多達29名晚期非小型患者中的組合。細胞肺癌（NSCLC）。該報告包括來自9名患者的數(shù)據(jù)，其中7名患者先前接受過抗PD（L）1檢查點抑制劑治療。一周的治療過程包括皮下注射針對單個肺腫瘤病變的CDX-301和SBRT。報名正在進行中。在總體上有56％（5/9）的患者和在PERCIST中經(jīng)歷部分反應（PR）的100％（5/5）患者中實現(xiàn)了四周無進展生存期（PFS4）。值得注意的是，在兩個月內(nèi)，56％（5/9）患者的非照射腫瘤中觀察到PRs; 通過免疫相關(guān)反應標準（irRC）確認3個PR（3/9）。在先前用免疫檢查點抑制劑治療的患者中，71％（5/7）經(jīng)歷了PRs和PFS4，而未接受抗PD（L）1治療的患者為0％（0/2）。SBRT與CDX-301聯(lián)合誘導并重新激活了對檢查點抑制劑患有進行性疾病的患者的抗腫瘤免疫反應。沒有觀察到劑量限制性毒性。