• 通過(guò)此次合作，阿斯利康將成為乳腺癌領(lǐng)域產(chǎn)品線(xiàn)最全的外資制藥公司，進(jìn)一步奠定了在腫瘤治療的領(lǐng)先地位。

近日，阿斯利康宣布與第一三共針對(duì)trastuzumab deruxtecan(DS-8201)，一種抗體-藥物偶聯(lián)物(ADC)和潛在的新型癌癥治療靶向藥物，簽訂了全球開(kāi)發(fā)和商業(yè)化合作協(xié)議。通過(guò)此次合作，雙方將加速和擴(kuò)大DS-8201在乳腺癌和其他癌癥領(lǐng)域的開(kāi)發(fā)，并有可能重新定義臨床治療標(biāo)準(zhǔn)。雙方將在全球范圍內(nèi)共同開(kāi)發(fā)和商業(yè)化DS-8201，第一三共保留日本市場(chǎng)的獨(dú)家權(quán)利，同時(shí)將全權(quán)負(fù)責(zé)生產(chǎn)和供應(yīng)，阿斯利康不斷拓展自己在腫瘤領(lǐng)域的產(chǎn)品線(xiàn)以及研發(fā)實(shí)力，進(jìn)一步穩(wěn)固腫瘤業(yè)務(wù)全球領(lǐng)導(dǎo)地位。

進(jìn)軍抗體-藥物偶聯(lián)物領(lǐng)域，實(shí)現(xiàn)阿斯利康抗腫瘤愿景

阿斯利康表示，這項(xiàng)合作與公司在腫瘤學(xué)領(lǐng)域以科學(xué)為主導(dǎo)的戰(zhàn)略保持一致。該戰(zhàn)略基于4個(gè)關(guān)鍵科學(xué)平臺(tái)：腫瘤驅(qū)動(dòng)與耐藥、DNA損傷反應(yīng)、免疫腫瘤學(xué)、ADC抗體-藥物偶聯(lián)物。在其中三大平臺(tái)均有乳腺癌在研產(chǎn)品：奧拉帕利（DNA損傷反應(yīng)），AKT抑制劑（腫瘤驅(qū)動(dòng)和耐藥性）和PD-L1（免疫治療）?，F(xiàn)在引進(jìn)DS-8201新型Her2靶向抗體 - 藥物偶聯(lián)物，全線(xiàn)拓展乳腺癌領(lǐng)域的研發(fā)，符合AZ腫瘤研發(fā)策略和方向。 

易瑞沙開(kāi)創(chuàng)了肺癌靶向治療的先河，開(kāi)啟了阿斯利康在腫瘤驅(qū)動(dòng)與耐藥的布局。作為最早上市的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），易瑞沙用于治療EGFR外顯子19缺失或L858R置換突變的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。與化療相比，腫瘤緩解率顯著提升，且毒副反應(yīng)更輕。自2005年上市，易瑞沙在銷(xiāo)量方面一直成績(jī)優(yōu)異，尤其是2017年進(jìn)入醫(yī)保后，增加了肺癌病人的用藥可及性，銷(xiāo)量更是一路增長(zhǎng)。而針對(duì)一代TKI的耐藥問(wèn)題，則促使第三代EGFR TKI泰瑞沙的研發(fā)和誕生。2017年泰瑞沙上市之后，一度被稱(chēng)為治療非小細(xì)胞肺癌的“神藥”。

泰瑞沙在中國(guó)已獲批用于既往經(jīng)EGFR TKI治療時(shí)或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，并且經(jīng)檢測(cè)確認(rèn)存在EGFR T790M突變陽(yáng)性的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC成人患者的治療。III期FLAURA臨床研究結(jié)果顯示：與EGFR-TKI對(duì)照藥相比，泰瑞沙用于治療EGFR突變陽(yáng)性、不能接受根治性手術(shù)或放療、且既往未針對(duì)晚期疾病接受過(guò)全身治療的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，顯示出具有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間改善。

在去年舉行的ESMO會(huì)議上，一項(xiàng)關(guān)于奧拉帕利治療卵巢癌的Ⅲ期SOLO1臨床試驗(yàn)結(jié)果被公布，立即引發(fā)了轟動(dòng)。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)主要是研究奧拉帕利作為新診斷卵巢癌化療后的維持療法，對(duì)攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌患者的療效與安全性。2018年8月，奧拉帕利在中國(guó)已經(jīng)獲批上市，成為國(guó)內(nèi)30年來(lái)第一個(gè)卵巢癌靶向藥。奧拉帕利被批準(zhǔn)的適應(yīng)癥是鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌的維持治療。前面提到的SOLO1一線(xiàn)適應(yīng)癥預(yù)計(jì)也會(huì)在今年獲批。

奧拉帕利屬于PARP抑制劑，對(duì)BRCA突變型腫瘤效果較好。相對(duì)于其他PAPP抑制劑，在療效相當(dāng)?shù)那疤嵯拢瑠W拉帕利有更好的耐受性。而由BRCA突變引起的腫瘤不只存在于卵巢癌，因此，奧拉帕利的適應(yīng)癥還在擴(kuò)大。2018年，F(xiàn)DA已經(jīng)批準(zhǔn)奧拉帕利用于治療攜帶遺傳性BRCA突變的晚期乳腺癌。同年，奧拉帕利又被FDA授予治療胰腺癌的孤兒藥資質(zhì)，其在BRCA突變胰腺癌的三期臨床研究是陽(yáng)性結(jié)果，預(yù)計(jì)會(huì)在今年ASCO大會(huì)報(bào)道。同時(shí)，奧拉帕利在前列腺癌的三期臨床研究也在進(jìn)行中。

2018年2月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了阿斯利康的PD-L1抗體Imfinzi(通用名durvalumab)用于治療放化療后疾病未進(jìn)展的III期不可切非小細(xì)胞肺癌。阿斯利康及其全球生物制藥研發(fā)部門(mén)MedImmune宣布3期臨床試驗(yàn)PACIFIC研究證實(shí)：與安慰劑相比，Imfinzi治療顯著延長(zhǎng)無(wú)疾病進(jìn)展(PFS)17.2個(gè)月（16.8對(duì)5.6個(gè)月），顯著延長(zhǎng)患者總生存期(OS)，降低32%死亡風(fēng)險(xiǎn)( HR0.68, p=0.0025）。

Imfinzi是全球第一個(gè)且唯一獲批上市治療III期不可切非小細(xì)胞肺癌的免疫療法，此前曾獲得這個(gè)適應(yīng)癥的優(yōu)先審批和突破性藥物資格。Imfinzi（durvalumab）是一種人源化單克隆抗體，與PD-L1結(jié)合并阻斷PD-L1與PD-1和CD80的相互作用，對(duì)抗腫瘤的免疫逃避策略，并釋放對(duì)免疫應(yīng)答的抑制，使得免疫系統(tǒng)識(shí)別及攻擊腫瘤細(xì)胞。2017年5月，Imfinzi曾獲得美國(guó)FDA的加速批準(zhǔn)，治療局部晚期或轉(zhuǎn)移性膀胱癌的患者。

目前阿斯利康乳腺癌的產(chǎn)品線(xiàn)已經(jīng)涵蓋了腫瘤驅(qū)動(dòng)和耐藥性、DNA損傷反應(yīng)、免疫腫瘤三個(gè)領(lǐng)域。通過(guò)本次戰(zhàn)略合作，納入了抗體-藥物偶聯(lián)物DS-8201，成為阿斯利康“腫瘤王國(guó)”的最后一塊拼圖。

填補(bǔ)Her2+乳腺癌治療缺口，完善阿斯利康乳腺癌治療版圖

上世紀(jì)70年代，阿斯利康研發(fā)了人類(lèi)歷史上第一個(gè)靶向雌激素受體的乳腺癌內(nèi)分泌藥物-他莫昔芬。隨后又相繼研發(fā)了“三得”：戈舍瑞林（諾雷得）, 阿那曲唑（瑞寧得），氟維司群（芙仕得），覆蓋了從早期到晚期、絕經(jīng)前到絕經(jīng)后的激素受體陽(yáng)性乳腺癌患者，提供乳腺癌內(nèi)分泌全程管理的治療方案，至此，也成就了阿斯利康在乳腺癌內(nèi)分泌領(lǐng)域當(dāng)之無(wú)愧的領(lǐng)導(dǎo)者地位。

阿斯利康在乳腺癌領(lǐng)域一直是內(nèi)分泌治療的領(lǐng)導(dǎo)者，2018年來(lái)又迎來(lái)了重磅靶向藥物奧拉帕利的獲批，使得部分三陰性乳腺癌患者得以受益。除此之外，目前在研的還有免疫治療，以及AKT抑制劑。而此次與第一三共合作開(kāi)發(fā)DS-8201補(bǔ)充了阿斯利康在乳腺癌抗Her2治療領(lǐng)域的產(chǎn)品線(xiàn)，實(shí)現(xiàn)了阿斯利康在乳腺癌治療領(lǐng)域的更全范圍的覆蓋，鞏固了阿斯利康在乳腺癌治療領(lǐng)域的領(lǐng)導(dǎo)地位。這一產(chǎn)品正在探索針對(duì)Her2低表達(dá)患者的有效性，有望重新定義這類(lèi)乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療，為多類(lèi)型的患者提供合適的治療方案。同時(shí)，DS-8201針對(duì)肺癌，胃癌和結(jié)直腸癌的研究均在進(jìn)行，有望拓展到多個(gè)瘤種，改變Her2相關(guān)癌癥患者的治療格局。

隨著目前和第一三共株式會(huì)的合作，使目前阿斯利康唯一或缺的針對(duì)Her2+乳腺癌的治療得以完善。同時(shí)也使AZ成為乳腺癌領(lǐng)域產(chǎn)品線(xiàn)最全的外資制藥公司，為阿斯利康壯大乳腺癌的版圖，加強(qiáng)乳腺癌領(lǐng)域的深度合作打下堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。

DS-8201作為一種ADC藥物，通過(guò)一種4肽鏈接子將靶向Her2的人源化單克隆抗體trastuzumab（曲妥珠單抗）與一種新型拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑exatecan衍生物（DX-8951衍生物，DXd）鏈接在一起，可靶向遞送細(xì)胞毒制劑至癌細(xì)胞內(nèi)。

與通常的化療相比，DS-8201可減少細(xì)胞毒制劑的全身暴露。從目前正在進(jìn)行的首個(gè)人體臨床研究中獲得的數(shù)據(jù)顯示，在許多腫瘤類(lèi)型中，DS-8201均表現(xiàn)出很強(qiáng)的抗腫瘤活性。特別是，在先前接受Kadcyla治療的Her2陽(yáng)性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中取得的總緩解率和緩解持續(xù)時(shí)間強(qiáng)勁數(shù)據(jù)，為FDA授予BTD奠定了基礎(chǔ)。

阿斯利康方面表示，此次與第一三共合作的ADC藥物療效確實(shí)非常理想。目前，DS-8201正被開(kāi)發(fā)用于多種表達(dá)Her2的癌癥（包括乳腺癌和胃癌）以及Her2低表達(dá)的患者群體。第一三共正在北美、歐洲、亞洲開(kāi)展一項(xiàng)廣泛而全面的DS-8201開(kāi)發(fā)項(xiàng)目，其中包括5項(xiàng)關(guān)于Her2表達(dá)乳腺癌和胃癌的關(guān)鍵臨床研究。DS-8201治療Her2表達(dá)晚期結(jié)腸癌、轉(zhuǎn)移性非鱗狀Her2過(guò)表達(dá)或Her2突變NSCLC正處于II期臨床階段，治療Her2表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌和膀胱癌處于I期臨床階段。

在2017年，美國(guó)FDA已授予DS-8201突破性藥物資格，用于已接受曲妥珠單抗（trastuzumab，Her2靶向單抗）和帕妥珠單抗（pertuzumab，Her2靶向單抗）治療或在接受Kadcyla（trastuzumab emtansine，Her2靶向ADC）治療后病情進(jìn)展的Her2陽(yáng)性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者。此外，日本衛(wèi)生勞動(dòng)福利部（MHLW）也授予了DS-8201治療Her2陽(yáng)性晚期胃癌或胃食管交界癌的Sakigake資格認(rèn)定。

根據(jù)計(jì)劃，雙方于2019年下半年首次向監(jiān)管部門(mén)提交針對(duì)晚期或難治性乳腺癌的申請(qǐng)。 此外，針對(duì)乳腺癌，非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)，胃癌和結(jié)直腸癌的研究正在進(jìn)行中。目前，阿斯利康主要專(zhuān)注于肺癌、乳腺癌、卵巢癌以及前列腺癌的產(chǎn)品以及診療一體化模式的推進(jìn)，始終處于行業(yè)領(lǐng)導(dǎo)地位。未來(lái)還將外延至血液腫瘤、消化道腫瘤等領(lǐng)域，相信隨著研究成果的深入和產(chǎn)品線(xiàn)的不斷完善，越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)以及全球腫瘤患者將從中獲益。