（接上文） 四、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)抑制劑 1.血管緊張素受體抑制劑： 2007年一項在日本的小樣本臨床試驗首次證實氯沙坦可降低HCM患者左心室質(zhì)量，但是二期開放性臨床試驗顯示與對照組相比，每日100 mg氯沙坦治療12個月后核磁共振檢測示左心室質(zhì)量并無明顯變化。研究結果不一致可能是由于突變位點不同導致對氯沙坦反應不同，另外樣本量不同也可能導致結果存在差異。目前認為氯沙坦逆轉(zhuǎn)HCM患者心肌肥厚尚存爭議。 2009年一項在24例非梗阻性HCM患者進行的隨機雙盲研究中，患者口服坎地沙坦每日32 mg治療1年，超聲心動圖檢查結果顯示患者心室質(zhì)量明顯減輕，心室舒張功能改善，治療效果在β肌球蛋白重鏈突變的患者中最為顯著。 但由于坎他沙坦的藥物結構與氯沙坦極為相似，氯沙坦的二期開放性臨床試驗與結論相悖，所以坎他沙坦逆轉(zhuǎn)心肌肥厚的作用尚缺乏數(shù)據(jù)支持。目前纈沙坦的二期臨床試驗已開展，試驗結果有可能最終明確血管緊張素Ⅱ受體抑制劑是否具有逆轉(zhuǎn)HCM患者心肌肥厚的作用。 2.醛固酮拮抗劑： 動物模型證實HCM肌節(jié)突變使醛固酮水平升高加重心肌纖維化。后續(xù)臨床試驗證明螺內(nèi)酯、依普利酮均具有改善HCM心肌纖維化的作用，研究表明螺內(nèi)酯治療12個月后，非梗阻性HCM患者血漿心肌膠原纖維標志物水平及超聲心動圖的纖維化指標均較基線有所下降。也有研究證明了依普利酮具有抗纖維化作用，且較螺內(nèi)酯的不良反應少。 五、肌節(jié)蛋白靶向藥物MYK-461 MYK-461通過降低橫橋ATP酶活性的穩(wěn)態(tài)速率，間接延長肌球蛋白與肌動蛋白相互作用的周期最終發(fā)揮抑制心肌肌小節(jié)過度收縮的作用，2016年首次在HCM動物模型中證實該分子具有逆轉(zhuǎn)心肌肥厚和心肌纖維化的作用，該發(fā)現(xiàn)使MYK-461成為當年最具潛力的心肌病治療靶點。 現(xiàn)已完成一期臨床試驗證實其安全性，二期開放性臨床試驗現(xiàn)已完成但尚未公布相關數(shù)據(jù)。MYK-461作為首次逆轉(zhuǎn)HCM患者心肌肥厚和心肌纖維化的重要靶向分子藥物具有廣闊的發(fā)展前景。 六、基因治療 心血管領域基因治療目前多集中于單基因遺傳病，致病基因的靶向治療是根治HCM的重點研究方向。腺病毒載體可安全、有效地應用于基因治療傳遞系統(tǒng)，加之前期基礎實驗的證據(jù)均證實基因治療的可行性，基因治療是有望根治HCM的新方向。但目前HCM基因治療尚處于研究階段，主要分為DNA編輯、RNA編輯。 DNA編輯以SERCA2a、cMyBPC基因過表達治療和phospholamban基因敲除治療為代表，直接將功能正常的基因?qū)爰毎鎿Q突變靶點；RNA編輯以RNA反式剪接（SMaRT）、反義寡核苷酸（AONs）為代表，抑制突變基因的mRNA表達，實現(xiàn)轉(zhuǎn)錄后調(diào)控。 1.SERCA2a、cMyBPC基因過表達治療和phospholamban基因敲除治療： 三者是基因治療的重要潛在靶點。SERCA2a可增強肌漿網(wǎng)鈣泵逆濃度梯度重攝取心肌細胞內(nèi)鈣離子，phospholamban下調(diào)SERCA2a的表達，因此SERCA2a基因過表達治療和phospholamban基因敲除治療可有效改善HCM的高鈣負荷狀態(tài)。 cMYBPC基因是HCM的最常見的致病基因之一，cMYBPC編碼肌小節(jié)結構蛋白，調(diào)節(jié)橫橋循環(huán)參與肌肉的收縮和舒張，目前cMyBPC基因過表達治療和phospholamban基因敲除治療的有效性已在動物模型中得到了證實，但相關的臨床試驗均尚未開展。 cMyBPC基因治療通過重組病毒載體將cMyBPC轉(zhuǎn)入cMyBPC-/-小鼠模型后，其cMyBPC表達量顯著升高，超聲心動圖顯示小鼠左心室壁厚度變薄，心臟的收縮和舒張功能得到改善。 SERCA2a基因治療已逐步轉(zhuǎn)入臨床試驗階段，雖然尚未進行HCM相關的臨床試驗，但有關終末期心力衰竭的二期臨床試驗（CUPID研究）已經(jīng)開展，結果顯示治療6~12個月后患者心力衰竭癥狀、心功能分級明顯改善，N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平、再住院率明顯降低，但是1年的隨訪數(shù)據(jù)顯示其并未改善終末期心力衰竭患者的預后。 2.SMaRT： RNA反式剪接將兩條不同來源的前體mRNA（pre-mRNA）剪接整合為一條具有表達功能的嵌合型RNA，針對突變靶點設計的pre-mRNA（PTM）通過重組病毒載體導入后與突變基因轉(zhuǎn)錄的pre-mRNA發(fā)生反式剪接，最終整合修復為一條結構正常不含突變位點的成熟mRNA。 目前SMaRT的治療效果已在動物模型中得到證實，重組病毒載體將靶向PTM轉(zhuǎn)入cMyBPC基因突變小鼠后，cMyBPC突變位點被剪切，形成包含正常cMyBPC基因位點的pre-mRNA，實驗結果表明SMaRT治療后正常cMyBPC的mRNA水平較基線水平升高66%，可緩解疾病進展，但不足以逆轉(zhuǎn)HCM心室重構。 3.AONs： 反義寡核苷酸通過腺病毒載體導入心肌細胞后特異性結合pre-mRNA靶向剪接位點，阻止剪接復合體將突變位點納入mRNA從而實現(xiàn)基因轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，抑制突變基因表達。反義寡核苷酸導入cMyBPC基因突變幼鼠后，突變cMyBPC的mRNA水平及表達量明顯降低，短時間內(nèi)有效緩解心室重構的進展，但是無法改變幼鼠成年后進展為HCM的結局。 綜上所述，肥厚型心肌病發(fā)病機制研究的進展帶動了新型藥物的研發(fā)，新型治療藥物逐漸從基礎研究階段轉(zhuǎn)為臨床試驗階段。其中改善心肌能量代謝的哌克昔林、抑制心肌晚鈉電流的雷諾嗪、最具發(fā)展前景的靶向藥物MYK-461均已完成二期臨床試驗，新型治療藥物將有望顯著延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進展。HCM基因治療尚處于研究階段，SERCA2a、cMyBPC基因過表達治療是根治HCM的研究重點。 利益沖突 利益沖突 無 |
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