首先為大家介紹一下研究背景，氧氣對于機(jī)體的正常生命活動來說至關(guān)重要，細(xì)胞中存在的多種多樣雙加氧酶需要氧氣來維持活性。但是在一些特殊的情況下，比如說在腫瘤微環(huán)境中，低氧的狀況也是屢屢發(fā)生。有大量研究指出，低氧能夠誘導(dǎo)細(xì)胞的多種生命活動紊亂，特別是在染色質(zhì)重塑的過程中，抵抗起著至關(guān)重要的作用，但是目前其機(jī)制還不清楚。組蛋白去甲基化酶作為一類重要的雙加氧酶，它是否參與低氧誘導(dǎo)的染色質(zhì)重塑過程，目前也還未報道。

第一篇文章于3月15日發(fā)表在science雜志上，題目是《低氧誘導(dǎo)組蛋白甲基化以及染色質(zhì)重塑》，通訊作者是利物浦大學(xué)的Sonia Rocha教授。

為了探究組蛋白去甲基化酶是否可以作為氧分子的感受器，作者使用低氧處理Hela細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞的甲基化程度顯著增加，這暗示低氧能夠誘導(dǎo)組蛋白去甲基化酶化。

這一過程是直接感知還是依賴于低氧誘導(dǎo)因子（HIF），為了探究這個問題，作者使用siRNA敲低或者使用VH298活化HIF時，發(fā)現(xiàn)低氧誘導(dǎo)的組蛋白甲基化均未受影響，這表明低氧誘導(dǎo)組蛋白甲基化不依賴于HIF。

接下來作者探究哪種組蛋白去甲基化酶介導(dǎo)細(xì)胞發(fā)生H3K4me3類型的去甲基化，先前有報道指出H3K4me3類型的去甲基化主要由JmjC包含的去甲基化酶介導(dǎo)，因此作者對這一類型的去甲基化酶進(jìn)行篩選，通過siRNA干擾的方法敲低KDM5A，發(fā)現(xiàn)BNIP3L和KLF10的H3K4me3甲基化程度明顯增加，但是敲低KDM2B、KDM5B、KDM5C卻沒有觀察到相同的現(xiàn)象，這表明H3K4me3類型的去甲基化由KDM5A介導(dǎo)。

組蛋白甲基化在調(diào)控染色質(zhì)重塑方面起著重要作用，既然KDM5A能介導(dǎo)組蛋白發(fā)生去甲基化，那它是否能夠影響細(xì)胞的生命活動呢？作者使用siRNA在Hela細(xì)胞中敲低KDM5A，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞增殖能量顯著降低，這表明KDM5A缺陷后，組蛋白甲基化增加，導(dǎo)致染色質(zhì)重塑，進(jìn)而細(xì)胞的增殖能力減弱。

既然已經(jīng)知道H3K4me3類型的去甲基化由KDM5A介導(dǎo)，那KDM5A是否能夠作為氧分子的感受器呢？作者在使用低氧處理293細(xì)胞誘導(dǎo)組蛋白甲基化，隨后作者補(bǔ)回KDM5A，發(fā)現(xiàn)組蛋白甲基化程度顯著降低，這充分表明低氧通過抑制KDM5A的活性來誘導(dǎo)組蛋白發(fā)生甲基化。

第二篇文章同樣于3月15日發(fā)表在science雜志上，題目是《組蛋白去甲基化酶KDM6A直接感知含氧量來控制染色體和細(xì)胞命運(yùn)》，通訊作者是哈佛大學(xué)的William G. Kaelin Jr教授。 

為了探究低氧對組蛋白甲基化的影響，作者在HIF1β（又稱ARNT）缺失或者HIF1β失活（Δ414）的Hepa-1細(xì)胞中使用低氧進(jìn)行處理，隨后通過質(zhì)譜進(jìn)行鑒定，作者發(fā)現(xiàn)，在低氧的條件下，組蛋白的H3K9和H3K27兩種類型的甲基化程度顯著增加，并且不依賴于HIF1。為了進(jìn)一步確定這個結(jié)果，作者使用WB技術(shù)進(jìn)行檢測，發(fā)現(xiàn)了相同的現(xiàn)象。

既然低氧通過HIF1不依賴的方式介導(dǎo)組蛋白發(fā)生去甲基化，那是否存在能夠直接感知氧含量的去甲基化酶呢？通過動力學(xué)分析，作者發(fā)現(xiàn)KDM4B, KDM5A和KDM6A對氧分子具有較高的親和力。先前有報道指出，低氧和組蛋白的H3K27甲基化在染色質(zhì)重塑過程中至關(guān)重要，因此作者聚焦在H3K27甲基化類型上，而KDM6A作為典型了H3K27類型去甲基化酶，又與氧分子具有較高的親和力，這暗示KDM6A可以作為氧分子的感受器。

為了進(jìn)一步確定這個結(jié)果，通過結(jié)構(gòu)分析,作者表明在KDM6A蛋白上存在氧分子的結(jié)合口袋，能夠捕獲氧分子。

總結(jié)這兩篇文章，作者發(fā)現(xiàn)去甲基化酶能夠作為氧分子感受器，揭示了低氧誘導(dǎo)染色質(zhì)重塑的機(jī)理。