▋ 帕金森病是一種慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，主要影響運動系統(tǒng)，晚期還會出現(xiàn)癡呆、抑郁問題，威脅著數(shù)百萬人的健康。

帕金森病目前雖有多種藥物手段干預(yù)，但藥物均可能存在效果不好、有不良反應(yīng)、長期使用產(chǎn)生耐受性等等諸多問題。不過如今，一個華人科學(xué)家團隊發(fā)現(xiàn)：一種司空見慣的小小維生素，竟然有可能成為治療帕金森病的新方法——

最近，西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的岳振宇教授團隊發(fā)現(xiàn)，VB12能夠?qū)Ｒ恍缘匾种圃谂两鹕≈衅鹬匾饔玫腖RRK2激酶，保護神經(jīng)元，部分恢復(fù)其功能。

而且，VB12是一種機制全新的LRRK2抑制劑，在專一性、抑制效率、突破血腦屏障的能力、進入細胞的方式以及副作用上都有不俗的優(yōu)勢。

結(jié)合帕金森病患者缺乏VB12的流行病學(xué)證據(jù)，這次的發(fā)現(xiàn)可能會為帕金森病的治療開辟新的道路。相關(guān)論文發(fā)表在著名學(xué)術(shù)期刊《細胞研究》上^[1]，論文的第一作者是Adam Schaffner博士。

岳振宇教授（前排中）

▋ 帕金森病患者的一個典型特征是大腦特定區(qū)域的多巴胺能神經(jīng)元丟失，多巴胺分泌大幅減少?，F(xiàn)有的治療方法只能減輕癥狀，卻不能阻止病情的發(fā)展^[2]。

后來，人們發(fā)現(xiàn)一個叫LRRK2的基因突變，會使得LRRK2蛋白激酶過度活躍，具有嚴重的神經(jīng)毒性，可能是引發(fā)帕金森病的重要原因。

隨后又有研究發(fā)現(xiàn)，沒突變的正常LRRK2蛋白也在帕金森病的發(fā)生中起著重要作用。因此，抑制LRRK2蛋白是目前治療帕金森病的熱門方向^[3]。

由于LRRK2蛋白是一個激酶，需要ATP來發(fā)揮作用，所以當(dāng)前抑制劑主流是阻止ATP與LRRK2蛋白結(jié)合。但之前的LRRK2抑制劑普遍存在一些問題，如特異性不足、無法通過血腦屏障、有一定毒性等^[4]。

突變使LRRK2被過度激活，引發(fā)細胞毒性

▋ 面對這種局面，岳振宇教授團隊也在積極尋求解決的辦法。

他們從小鼠大腦組織中提純了LRRK2蛋白，在體外對2080種已被FDA批準的藥物，進行高通量篩選。從這些藥物中還真找到了優(yōu)異的LRRK2抑制劑——居然還是大家很熟悉的VB12。

在人類細胞中，VB12對LRRK2激酶的抑制同樣有效，抑制效率很高。而且，無論是突變體形式還是野生型形式的LRRK2蛋白，都會被VB12抑制。

隨后，他們還發(fā)現(xiàn)VB12抑制LRRK2激酶的機制，與之前的抑制劑都不一樣。VB12會直接結(jié)合到LRRK2激酶上，阻礙其與底物發(fā)生作用。并且還能改變LRRK2激酶的構(gòu)象，阻止其變成與激酶活性相關(guān)的二聚體。

▋ 當(dāng)然，重點是要看VB12對受到突變的LRRK2激酶毒害的神經(jīng)細胞，是否具有保護作用。

研究人員分別在線蟲和果蠅模型中都證實，VB12能降低LRRK2蛋白的活性，拯救多巴胺能神經(jīng)元的衰退表型。而且行為學(xué)實驗也證實，這些動物的病癥被減緩。

隨后，他們構(gòu)建了LRRK2突變的帕金森病小鼠模型，檢測VB12對哺乳動物的治療效果。發(fā)現(xiàn)VB12能抑制神經(jīng)元的凋亡，并且濃度越高，效果越好。進一步檢測還發(fā)現(xiàn)，VB12能挽救受損神經(jīng)元分泌多巴胺的能力。

而且，VB12對靶標蛋白的選擇很專一，在各個動物中都沒有發(fā)現(xiàn)會引起明顯的副作用。以上結(jié)果都表明，VB12是一個非常有潛力的治療帕金森病的藥物。

VB12能阻止LRRK2突變引起的細胞凋亡

▋ 不僅如此，之前就有研究發(fā)現(xiàn)，人體中VB12的缺乏與帕金森病息息相關(guān)。

VB12在人體中發(fā)揮著重要的生理功能，缺乏VB12會導(dǎo)致多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而帕金森病患者常出現(xiàn)VB12水平低的現(xiàn)象^[5，6]。

最近的一項研究還表明，低水平的VB12與帕金森病更嚴重的預(yù)后有關(guān)^[7]。我們還報道過腸道微生物失調(diào)與帕金森病有關(guān)，而VB12的吸收需要腸道微生物的幫助。

VB12作為人體的必需物質(zhì)，本身就具有穿透血腦屏障的能力，而且細胞上就有VB12的跨膜轉(zhuǎn)運通道，它能無阻地進入細胞。這些證據(jù)都表明，VB12對治療帕金森病具有巨大的潛力。

目前，由于各種各樣問題的存在，還沒有針對LRRK2激酶的抑制劑進入臨床應(yīng)用。VB12這個優(yōu)秀LRRK2抑制劑的發(fā)現(xiàn)，可能會為帕金森病患者帶來新的希望。

需要提醒的是，我們無意宣傳補充維生素，事情沒那么簡單。目前人們還不清楚中樞神經(jīng)系統(tǒng)對VB12的利用效率到底如何，這影響著用VB12治療的真正潛能和所需要的劑量。

因此，目前臨床試驗恐怕還不能馬上進行。在臨床試驗證實前，帕金森病的治療應(yīng)當(dāng)謹遵醫(yī)囑。