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通知：成功報(bào)名參加2019第二屆腫瘤免疫治療技術(shù)研討會(huì)的用戶，在大會(huì)現(xiàn)場(chǎng)可獲贈(zèng)由醫(yī)麥客傳媒旗下星耀研究院出品的《CAR-T細(xì)胞治療產(chǎn)業(yè)研究報(bào)告-2019V1.1版》一本。限量500冊(cè)！?。?/strong> 2019年3月17日/醫(yī)麥客 eMedClub/--近年來，免疫檢查點(diǎn)抑制劑和基因工程T細(xì)胞的過繼轉(zhuǎn)移已成為癌癥的新型治療方式。免疫檢查點(diǎn)阻滯劑只對(duì)部分患者有效，而我們目前了解失敗原因的能力仍非常有限。TAM最近作為誘導(dǎo)腫瘤部位免疫抑制的重要機(jī)制引起了關(guān)注。 巨噬細(xì)胞是先天性免疫的關(guān)鍵效應(yīng)細(xì)胞，并且具有強(qiáng)大的吞噬作用。它也是腫瘤微環(huán)境的主要組成部分，協(xié)調(diào)免疫的各個(gè)方面，與腫瘤的排斥、促進(jìn)和轉(zhuǎn)移密切相關(guān)。 通常，機(jī)體的免疫系統(tǒng)可以識(shí)別并且殺傷腫瘤細(xì)胞，但是腫瘤細(xì)胞的偽善能力往往使得巨噬細(xì)胞成功“策反”。在一些情況下，巨噬細(xì)胞可占腫瘤總重量的高達(dá)50％，并且它們的豐度與大多數(shù)癌癥中的不良臨床結(jié)果相關(guān)。 腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞(TAM)一開始要么是組織駐留巨噬細(xì)胞(起源于胚胎卵黃囊，在發(fā)育過程中扮演組織特異性角色)，要么是單核細(xì)胞(出生在骨髓中，在血液中循環(huán)，直到成年后被吸收到組織中)。腫瘤分泌信號(hào)分子，如集落刺激因子1 (CSF-1)和CC趨化因子配體2 (CCL2)，吸引單核細(xì)胞和組織駐留巨噬細(xì)胞，并將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化為支持癌癥的TAM表型。 TAM對(duì)腫瘤免疫的直接和間接調(diào)節(jié)作用（圖片來源：Nature reviews | Immunology） ANG2, 血管生成素2; ARG1, 精氨酸酶1; CAF, 癌癥相關(guān)成纖維細(xì)胞; CCL, CC-趨化因子配體; VEGFA, 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子A. a | TAM可通過三種不同的機(jī)制直接抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞(CTL)反應(yīng)，包括： - 免疫檢查點(diǎn)分子的表達(dá)，如程序性細(xì)胞死亡1配體1(PDL1)； - 抑制性細(xì)胞因子，如IL-10和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGFβ)的產(chǎn)生及其代謝活動(dòng)，包括耗盡代謝物(如L-精氨酸)和活性氧(ROS)的產(chǎn)生。 b | TAM還可以通過控制免疫微環(huán)境間接抑制T細(xì)胞應(yīng)答，包括： - 募集免疫抑制群體(例如Treg細(xì)胞)，或抑制刺激性群體(例如樹突狀(DC)細(xì)胞)； - 通過調(diào)節(jié)血管結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和趨化因子環(huán)境從腫瘤內(nèi)區(qū)域排除T細(xì)胞，從而抑制T細(xì)胞募集。 目前處于臨床試驗(yàn)的一些抗TAM藥物（圖片來源：NATURE REVIEWS |DRUG DISCOVERY） 2017年5月，馬薩諸塞州綜合醫(yī)院(MGH)研究人員證明了一種令人驚訝的抗免疫檢查點(diǎn)阻滯機(jī)制，并發(fā)表在Science Translational Medicine的論文中。他們?cè)趲追N癌癥小鼠模型中注射了被標(biāo)記的PD-1抗體，活體成像顯示：給藥的幾分鐘內(nèi)，PD-1抗體如預(yù)期的那樣與腫瘤周圍的T細(xì)胞結(jié)合，但很快地，TAM從T細(xì)胞中捕獲了這些抗體，從而使它們失活。 TAM“搶奪”本已與T細(xì)胞結(jié)合的PD-1抗體（視頻來源：Science Translational Medicine） 也許并不奇怪，當(dāng)與免疫療法結(jié)合時(shí)，巨噬細(xì)胞拮抗劑顯示出組合功效，包括與其他檢查點(diǎn)抑制劑的聯(lián)合。目前正在進(jìn)行這些組合的臨床試驗(yàn)。 臨床試驗(yàn)中的聯(lián)合療法（圖片來源：Nature reviews | Immunology） CD47-SIRPα “別吃我”信號(hào) 巨噬細(xì)胞的吞噬活性受激活(“吃”)和抑制(“不吃”)信號(hào)的調(diào)節(jié)。CD47是一種廣泛表達(dá)的跨膜糖蛋白，作為一種關(guān)鍵的抑制信號(hào)，通過與巨噬細(xì)胞表面的信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白α(SIRPα)結(jié)合來抑制吞噬作用。 2009年，斯坦福大學(xué)的Irving Weissman教授在同期Cell上刊登兩篇文章，詳細(xì)的闡述了分布在細(xì)胞表面的CD47的作用，發(fā)現(xiàn)了“don’t eat me(不要吃我)”的信號(hào)。他的研究小組發(fā)現(xiàn)，幾乎所有的癌細(xì)胞表面都有高水平的CD47分子，CD47通過與巨噬細(xì)胞表面與一種名為SIRPα的蛋白質(zhì)結(jié)合，抑制了它們殺死癌細(xì)胞的能力。 癌細(xì)胞為了保護(hù)自己，在表面布置了比正常細(xì)胞更多的CD47；CD47與巨噬細(xì)胞表面的SIRPα結(jié)合，釋放'Don't eat me'信號(hào)，巨噬細(xì)胞則不會(huì)吞噬腫瘤細(xì)胞；反之，CD47被抗體結(jié)合，腫瘤細(xì)胞會(huì)被巨噬細(xì)胞吞噬（圖片來源：Cell Press） 現(xiàn)在，阻斷CD47已經(jīng)成為一種很有前景的癌癥治療策略，一些研究表明，使用抗CD47單克隆抗體阻斷CD47 -SIRPα信號(hào)通路可以促進(jìn)體外和體內(nèi)抗腫瘤活性。 Tioma Therapeutics、Forty Seven、Celgene和Trillium Therapeutics等公司正在開發(fā)CD47抗體。國(guó)內(nèi)方面，CD47單抗已經(jīng)進(jìn)入臨床試驗(yàn)，包括恒瑞的SHR-1603和信達(dá)的IBI188。 Forty Seven由Weissman教授聯(lián)合另外三名科學(xué)家創(chuàng)辦，目前正在進(jìn)行CD47單抗Hu5F9-G4的一項(xiàng)Ib期研究，聯(lián)合CD20抗體利妥昔單抗(已上市)治療復(fù)發(fā)或難治性非霍奇金淋巴瘤患者。 2018年11月，發(fā)表在NEJM的結(jié)果顯示，參加試驗(yàn)的22名患者中，總共50％的患者具有客觀(即完全或部分)反應(yīng)，36％具有完全反應(yīng)。另外，該研究中未觀察到臨床上顯著的安全事件。 CD47抗體Hu5F9-G4聯(lián)合利妥昔單抗治療非霍奇金淋巴瘤（視頻來源：NEJM） 然而，CD47廣泛分布于人體各種細(xì)胞中，是細(xì)胞進(jìn)化出的一種自我保護(hù)機(jī)制(可以和巨噬細(xì)胞表面的SIRPα相結(jié)合)。這導(dǎo)致了兩個(gè)潛在的問題： 1) CD47與健康組織的結(jié)合(稱為“組織抗原庫”)需要施用更大的治療劑量以實(shí)現(xiàn)癌細(xì)胞上足夠的受體占據(jù)。臨床前工作表明，誘導(dǎo)吞噬作用需要40-60％的受體占有率。 2) 直接抑制“不要吃我”的信號(hào)會(huì)引入潛在的脫靶毒性。通常，吞噬作用需要都缺乏CD47(“不要吃我”)和鈣網(wǎng)蛋白(“吃我”)的表達(dá)。然而，衰老的紅細(xì)胞增加了鈣網(wǎng)蛋白(“吃我”)的表達(dá)。因此，簡(jiǎn)單的阻斷CD47誘導(dǎo)吞噬必然會(huì)引起貧血。 但有幾種方法可以減輕這些影響。Forty Seven開發(fā)的Hu5F9-G4采取先用誘導(dǎo)劑量，消除衰老的紅細(xì)胞并促進(jìn)網(wǎng)狀細(xì)胞增多，以解決紅細(xì)胞毒性問題。在當(dāng)前的臨床試驗(yàn)中，貧血表現(xiàn)為一過性，整體可控。 Trillium公司則采用了不同的方法。 它們的融合蛋白顯示出對(duì)紅細(xì)胞的最小結(jié)合活性，使它們能夠以較低的治療劑量(0.3mg / kg)獲得足夠的受體充足性。 目前以T細(xì)胞為目標(biāo)的檢查點(diǎn)阻斷是一種適應(yīng)性免疫反應(yīng)，其基于基因組不穩(wěn)定性。但是，巨噬細(xì)胞檢查點(diǎn)阻斷并不依賴于對(duì)腫瘤細(xì)胞上新生抗原(neoantigens)的識(shí)別，這兩種方法相互補(bǔ)充，可以協(xié)同使用。 雙特異性抗體 2019年2月26日，TG Therapeutics宣布啟動(dòng)其用于復(fù)發(fā)或難治性B細(xì)胞淋巴瘤患者的抗CD47/CD19雙特異性抗體TG-1801的第一階段人體臨床試驗(yàn)，它也是目前首個(gè)啟動(dòng)一期臨床試驗(yàn)的抗CD47/CD19雙特異性抗體。 CD19是目前研究B細(xì)胞淋巴瘤的熱點(diǎn)靶點(diǎn)，其在B細(xì)胞惡性腫瘤中廣泛表達(dá)。CD47在紅細(xì)胞和血小板正常細(xì)胞中普遍表達(dá)。通過同時(shí)靶向CD47和CD19，TG-1801有可能克服現(xiàn)有CD47靶向治療的局限性，避免不加選擇地阻斷CD47從而導(dǎo)致對(duì)健康細(xì)胞的副作用。 TG-1801是一種完全人源化的IgG1，旨在通過多種機(jī)制靶向和耗竭B細(xì)胞。TG-1801保存了常規(guī)單克隆抗體的所有有利特征，并且同時(shí)添加了雙特異性功能。此外，通過保留其IgG1 Fc的功能，該藥物還可以誘導(dǎo)抗體依賴性細(xì)胞毒性(ADCC)，提供抗腫瘤活性的第二機(jī)制。 TG-1801結(jié)構(gòu)（圖片來源：Novimmune） 自組裝納米材料 馬薩諸塞州阿默斯特大學(xué)的研究人員設(shè)計(jì)了一種自組裝納米材料，靶向巨噬細(xì)胞集落刺激因子(MCSF)和CD47。通過抑制這兩種機(jī)制，可以喚醒巨噬細(xì)胞的抗腫瘤作用，并提高他們有效吞噬癌細(xì)胞的能力。 2018年7月2日，發(fā)表于Nature Biomedical Engineering的論文顯示，這種雙功能療法在阻止動(dòng)物模型中兩種侵襲性腫瘤的生長(zhǎng)和擴(kuò)散方面比目前的巨噬細(xì)胞靶向療法更有效。 “雙管齊下”— —激活 解除抑制 僅僅阻斷像CD47這樣的抑制性信號(hào)可能并不足以說服巨噬細(xì)胞攻擊癌癥。針對(duì)兩個(gè)信號(hào)，可能更有把握。首先，需要一個(gè)信號(hào)來激活它們 - 例如Toll樣受體激動(dòng)劑。之后，第二個(gè)信號(hào) - 如CD47抑制劑 - 可以降低與癌癥作斗爭(zhēng)所需的門檻。 賓夕法尼亞大學(xué)佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的Gregory L. Beatty博士說：“事實(shí)證明，巨噬細(xì)胞在開始工作之前需要被激活，這就解釋了為什么實(shí)體瘤可能會(huì)抵抗CD47抑制劑的單藥治療?！?/p> 2019年1月21日，該團(tuán)隊(duì)相關(guān)研究發(fā)表在Nature Immunology上，發(fā)現(xiàn)通過CpG寡脫氧核苷酸(Toll樣受體9激動(dòng)劑)刺激可引起巨噬細(xì)胞中心碳代謝的變化，從而實(shí)現(xiàn)抗腫瘤活性。此外，即使不需要T細(xì)胞，它也能迅速誘導(dǎo)腫瘤縮小并延長(zhǎng)小鼠的存活期。他們還發(fā)現(xiàn)，即使存在高水平的CD47，活化的巨噬細(xì)胞也能夠食用癌細(xì)胞。 全球首創(chuàng)SIRP-α靶點(diǎn)檢查點(diǎn)抑制劑 2018年4月，世界上最大的私有制藥企業(yè)—勃林格殷格翰公司(Boehringer Ingelheim，BI)和OSE Immunotherapeutics，宣布了一項(xiàng)可能超過11億歐元(約14億美元)的全球獨(dú)家合作和許可協(xié)議。根據(jù)該協(xié)議的條款，勃林格殷格翰獲得了后者在研的SIRP-α(CD47受體)拮抗劑OSE-172的全球開發(fā)、注冊(cè)和推廣權(quán)利。 值得注意的是，OSE Immunotherapeutics是第一個(gè)將骨髓細(xì)胞的SIRP-α作為靶點(diǎn)的公司。 OSE-172是一種靶向在骨髓譜系細(xì)胞中表達(dá)的SIRP-α的單克隆抗體。其中SIRP-α是由骨髓譜系細(xì)胞如-DC、TAM和髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)表達(dá)的受體。以SIRP-α為靶點(diǎn)，OSE-172能夠阻止配體CD47結(jié)合并觸發(fā)SIRP-α的細(xì)胞抑制效應(yīng)。 OSE-172作用機(jī)制（圖片來源：ose-immuno.com） MHC I-LILRB1 第二個(gè)“別吃我”信號(hào) 又是Irving Weissman教授！2017年11月27日，這位大牛領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)重磅研究發(fā)表在Nature Immunology上，揭示了癌細(xì)胞上的第二個(gè)“don’t eat me(不要吃我)”信號(hào)。 新的研究表明，巨噬細(xì)胞表面上抑制性受體LILRB1可以與癌細(xì)胞上廣泛存在的MHC1復(fù)合物的β2-微球蛋白成分(β2M)結(jié)合。此外，研究人員發(fā)現(xiàn)，這種結(jié)合與CD47途徑一樣，同樣有助于癌細(xì)胞躲避巨噬細(xì)胞的吞噬，而且抑制LILRB1和MHC1復(fù)合物之間的結(jié)合顯著減緩了小鼠體內(nèi)腫瘤的生長(zhǎng)。 Weissman表示，可以用特異性抗體阻斷這個(gè)信號(hào)，以恢復(fù)巨噬細(xì)胞殺死癌細(xì)胞的能力。這種靶向巨噬細(xì)胞的方法與目前增強(qiáng)T細(xì)胞抗癌活性的免疫治療方法相結(jié)合具有很大潛力。 激活CD40，抑制CSF-1R “冷”腫瘤變“熱” 已經(jīng)被T細(xì)胞識(shí)別和滲透的“熱”腫瘤更有可能對(duì)檢查點(diǎn)免疫療法有反應(yīng)，而“冷”腫瘤通常對(duì)免疫療法有抗性。因此，大多數(shù)腫瘤都是“冷”腫瘤，急需能夠使免疫系統(tǒng)更好地消滅 “冷”腫瘤的方法。 CSF-1R主要在單核巨噬細(xì)胞系表達(dá)，CSF-1是其主要促生長(zhǎng)、分化因子，所以針對(duì)CSF-1/CSF-1R軸可以直接作用于TAM或其前體細(xì)胞。 2018年，耶魯大學(xué)的Susan Kaech博士發(fā)現(xiàn)了一種潛在的有希望的方法，通過CD40和CSF-1R通路靶向巨噬細(xì)胞。這種雙重療法激活CD40通路，同時(shí)抑制CSF-1R通路，能夠減少免疫抑制的巨噬細(xì)胞數(shù)量，并增加抗腫瘤炎性的巨噬細(xì)胞數(shù)量，從而能夠?qū)ⅰ袄洹蹦[瘤轉(zhuǎn)化為“熱”腫瘤，增強(qiáng)T細(xì)胞活性和腫瘤消除。這種方法還可能與檢查點(diǎn)免疫療法相結(jié)合，進(jìn)一步提高T細(xì)胞攻擊癌細(xì)胞的能力。 CAR-巨噬細(xì)胞 縱然CAR-T細(xì)胞療法已經(jīng)在治療惡性血液腫瘤方面取得了優(yōu)異的成績(jī)。但其到達(dá)腫瘤部位卻很困難，而且如果能到達(dá)腫瘤部位，還會(huì)遭遇到免疫抑制微環(huán)境。 為此，賓夕法尼亞大學(xué)Carl June博士聯(lián)合幾位明星科學(xué)家創(chuàng)辦了Carisma Therapeutics，他們打算以一種不同尋常的方式挑戰(zhàn)實(shí)體瘤：CAR-巨噬細(xì)胞(CARMA)。 Carisma希望收獲看起來很臃腫的吞噬細(xì)胞，用CAR靶向技術(shù)重新對(duì)其設(shè)計(jì)，并將它們輸送到患者體內(nèi)發(fā)揮治療作用。要知道，腫瘤中將近有一半的細(xì)胞是巨噬細(xì)胞，相對(duì)于T細(xì)胞，巨噬細(xì)胞可能在免疫抑制性微環(huán)境中更容易浸潤(rùn)腫瘤。 2018年7月，MaxCyte宣布基于mRNA非病毒技術(shù)開發(fā)的治療實(shí)體瘤的CAR細(xì)胞療法— —MCY-M11，已被FDA批準(zhǔn)開始臨床試驗(yàn)(NCT03608618)。這是全球首個(gè)基于mRNA非病毒技術(shù)開發(fā)的CAR細(xì)胞療法。 MCY-M11作為下一代CAR工程細(xì)胞療法的候選藥物，是通過公司特有的CARMA?自體細(xì)胞治療平臺(tái)開發(fā)的。CARMA?自體細(xì)胞治療平臺(tái)是利用mRNA來設(shè)計(jì)外周血單核細(xì)胞(PBMCs,巨噬細(xì)胞的前身)，使其表達(dá)針對(duì)癌細(xì)胞的CAR。 參考出處： DOI: 10.1038/s41577-019-0127-6 DOI: 10.3389/fonc.2018.00049 https://www./articles/s41590-018-0292-y https://www./articles/nrd.2018.169 https://www./viewarticle/904183#vp_%3Cfont%20style=%22vertical-align:%20inherit;%22%3E%3Cfont%20style=%22vertical-align:%20inherit;%22%3E2%3C/font%3E%3C/font%3E https://www./2018/11/19/health/cancer-immunotherapy-drugs.html https://www./breaking-tolerance-improving-cancer-immunotherapy/87101/ https://www./doi/abs/10.1056/NEJMoa1807315 https://www./news/news-releases/2019/january/energizing-the-immune-system-to-eat-cancer https:///news/2017-05-molecular-imaging-reveals-mechanism-resistance.html http://stm./content/9/389/eaal3604 http://clincancerres./content/23/4/1068 https://www./features/macrophages-play-a-double-role-in-cancer-29875 https://www./biopharma/news/immunotherapy-for-non-hodgins-lymphoma-passes-safety-test-311366 https://www./news/new-research-re-educated-macrophages-can-eat-tumours/ |
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