每五個(gè)人，就有一個(gè)會患癌癥而每七個(gè)人，就會最終死于癌癥穿刺檢測，讓癌癥檢測痛苦不堪用一管血液實(shí)現(xiàn)癌癥的精準(zhǔn)檢測使癌癥的精準(zhǔn)治療成為可能。

和【CC講壇演講】一起，來聽北京大學(xué)生命科學(xué)院研究員白凡，講述未來的癌癥檢測，如何才能不痛苦，以及癌癥的個(gè)性化治療，如何實(shí)現(xiàn)。

每七個(gè)人里，就會有一個(gè)人最終死于癌癥

我今年35歲。在過去的一年之內(nèi)，我在北京大學(xué)讀書時(shí)候的同學(xué)里面有兩位因?yàn)榘┌Y離開了這個(gè)世界。我想這樣不幸的故事也在在座的各位周圍發(fā)生過。癌癥已經(jīng)成為全世界嚴(yán)重威脅人類健康的疾病。在我們中國也是這樣，平均每五個(gè)人里面就有一個(gè)人在一生的時(shí)間之內(nèi)會患癌癥，每七個(gè)人里面會有一個(gè)人在一生的時(shí)間之內(nèi)最終死于癌癥。這個(gè)數(shù)據(jù)還在不斷地上升。

盡管我們今天已經(jīng)有了非常先進(jìn)的醫(yī)學(xué)的檢測手段、手術(shù)的技術(shù)、還有藥物的技術(shù)，我們依然沒有辦法去治療癌癥。其主要的原因就是因?yàn)榘┌Y它和別的疾病不太一樣，癌癥具有廣泛的多器官的轉(zhuǎn)移。癌癥的轉(zhuǎn)移主要是通過血液循環(huán)系統(tǒng)來進(jìn)行的。在癌癥病人的血液里面存在著這樣一些循環(huán)的腫瘤細(xì)胞。

它們就像種子一樣在病人的血液里面循環(huán)著游蕩著，然后去找尋適合它們生存的土壤，而一旦它們找到了這樣的土壤就會去播散更多地轉(zhuǎn)移。

經(jīng)過一個(gè)多世紀(jì)的研究，我們現(xiàn)在對于癌癥的轉(zhuǎn)移已經(jīng)有了比較清晰的認(rèn)識。

癌癥轉(zhuǎn)移，究竟有幾個(gè)步驟？

首先大家看一下這幅圖。這幅圖上總結(jié)了癌癥轉(zhuǎn)移的幾個(gè)主要的步驟。首先，在人體里面，每天我們的細(xì)胞都會經(jīng)歷很多的外界的刺激，會發(fā)生不斷地去復(fù)制，去分裂，這些過程中會引入一些新的基因突變。這樣一些基因突變的產(chǎn)生會讓這些細(xì)胞獲得特異的特性。它們擺脫了細(xì)胞跟細(xì)胞之間生長上的抑制，以及繁殖代數(shù)的限制，它們就會瘋狂地生長起來。這些就形成了原位的腫瘤。

而原位的腫瘤在長大的過程中會分泌出很多細(xì)胞的因子，這些細(xì)胞因子會吸引可以形成血管的內(nèi)皮細(xì)胞向腫瘤靠攏。這些血管一旦和腫瘤交互生長在了一起就給腫瘤的生長提供了更多的養(yǎng)分和氧氣。與此同時(shí)，也給予腫瘤進(jìn)入血管提供了一個(gè)機(jī)會。其中有一些比較厲害的腫瘤細(xì)胞，它們具有更強(qiáng)的遷移和這種爬行的能力，能夠穿出原來的位置然后進(jìn)入到血管。一旦它們進(jìn)入到血管，就好像一個(gè)歹徒，一個(gè)罪犯開著車上了高速公路。我們再想抓住它們就很難了。這些進(jìn)入血管的腫瘤細(xì)胞隨著我們身體的循環(huán)系統(tǒng)就會快速地播散到我們的其它器官。

而一旦它們在其它器官的這些毛細(xì)血管里面再一次停留下來，它們就會啟動另外的生物學(xué)過程，再一次地穿出血管，然后建立起一個(gè)轉(zhuǎn)移灶。

這就是腫瘤轉(zhuǎn)移的幾個(gè)主要的步驟。這些步驟在我們生物學(xué)的實(shí)驗(yàn)室里面已經(jīng)得到了很好的研究，在醫(yī)學(xué)的臨床上也得到了很好的研究。只是其中這個(gè)作為腫瘤轉(zhuǎn)移這個(gè)最關(guān)鍵的媒介也就是病人血液里面的循環(huán)腫瘤細(xì)胞的研究一直非常的有限，其主要原因就在于技術(shù)手段的限制。

我這里給大家展示的是一管我們?nèi)祟惖难?，有三毫升?/p>

大家可以把自己想象成為一個(gè)小小的機(jī)器人，到這個(gè)血液里面去看一下它的微觀的環(huán)境，就會看到在這個(gè)電影上給大家展示的圖景。我們的血液里面大量的是血紅細(xì)胞，一毫升的血液里面有大概五十億個(gè)血紅細(xì)胞。

同時(shí)，我們還有大量的這種白細(xì)胞。而在癌癥病人的血液里面一毫升血我們僅僅能夠找到幾個(gè)到幾十個(gè)的循環(huán)腫瘤細(xì)胞。所以它們的數(shù)量是非常地稀少，從這幾十億個(gè)細(xì)胞里面去找尋這幾個(gè)到幾十個(gè)細(xì)胞，用大海撈針來形容一點(diǎn)都不過分。

假設(shè)我們有了很好的手段把它們準(zhǔn)確地捕獲下來，我們還遇到的困難就是對這幾個(gè)細(xì)胞、幾十個(gè)細(xì)胞，我們怎么去進(jìn)行分析？我們現(xiàn)有的醫(yī)學(xué)的手段，生物學(xué)的手段都是基于大量的細(xì)胞來進(jìn)行的研究，對于這樣的少量細(xì)胞，我們現(xiàn)有的技術(shù)無能為力。

單細(xì)胞測序技術(shù)，如何用于癌癥治療？

我們需要發(fā)展新的技術(shù)，而其中最為前沿的就是單細(xì)胞的測序技術(shù)。我們可以針對一個(gè)細(xì)胞，準(zhǔn)確去獲取它里面的基因組的信息，轉(zhuǎn)錄組的信息。那么把先進(jìn)的單細(xì)胞的測序技術(shù)和循環(huán)腫瘤細(xì)胞這個(gè)關(guān)鍵的臨床問題結(jié)合在一起，我們可以進(jìn)行一個(gè)非常有創(chuàng)新性的研究。

首先，我們在醫(yī)院里面把癌癥病人的外周血進(jìn)行抽取。我們的取血量大概是五毫升到十毫升之間，然后用這種單細(xì)胞的精確操縱和分離的辦法，把癌癥病人血液里面的循環(huán)腫瘤細(xì)胞準(zhǔn)確地給分離出來。

然后，我們把這樣一些細(xì)胞進(jìn)行一個(gè)基因組的擴(kuò)增。我們對標(biāo)本的DNA的起始量要求要達(dá)到微克的量級，也就是10的負(fù)六次方。而我們從一個(gè)細(xì)胞里面能夠分離出來的遺傳物質(zhì)只有皮克的量級，甚至更少。所以就有一個(gè)巨大的鴻溝。

就需要我們使用單細(xì)胞測序的技術(shù)去把這個(gè)微量的DNA準(zhǔn)確地，高保真地把它擴(kuò)增出來。當(dāng)我們獲得足夠量的DNA的物質(zhì)之后，我們就可以進(jìn)行這種標(biāo)準(zhǔn)的基因測序，輔助于生物信息學(xué)的手段進(jìn)行分析，我們就可以得到很多重要的臨床信息。

在這里用一個(gè)案例來給大家演示，我們究竟從癌癥病人的血液里面可以獲取怎樣重要的信息呢？這是一個(gè)典型的肺癌的患者。

他是一個(gè)原發(fā)癌發(fā)在肺部的患者，然后發(fā)生了一個(gè)肝部的轉(zhuǎn)移。我們把這個(gè)病人外周血中的循環(huán)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行了準(zhǔn)確地分離，進(jìn)行了單細(xì)胞測序。在這里可以看到，我在這里列出來的是從單個(gè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞里面獲取的全基因組基因拷貝數(shù)變化的模式。

前面就看到紅紅藍(lán)藍(lán)的這樣線，從第一個(gè)開始到最后，分別表示了我們?nèi)祟惖娜旧w。從一號染色體到二十二號染色體，然后是X、Y。我們可以看到最上面一行是一個(gè)正常的細(xì)胞。我們?nèi)祟愂且粋€(gè)二倍體，所以當(dāng)我們的細(xì)胞沒有發(fā)生變異的時(shí)候，我們是一個(gè)平整的在二的拷貝數(shù)的一個(gè)平整的信號。

那么我們看到下面的這些就是腫瘤的原發(fā)位、腫瘤的轉(zhuǎn)移位，還有八個(gè)循環(huán)腫瘤細(xì)胞。我們看到它們上面有這種典型的基因組拷貝數(shù)的擴(kuò)增和缺失。這是癌癥的一個(gè)區(qū)別于正常細(xì)胞的一個(gè)典型的特征。正是因?yàn)橛辛诉@些基因的擴(kuò)增和缺失，導(dǎo)致這個(gè)細(xì)胞獲得了比正常細(xì)胞更加惡劣的生長能力，不受控制的生長能力，以及它能夠獲得更強(qiáng)的遷徙和轉(zhuǎn)移的能力。

我們從血液里面獲取了這個(gè)癌癥病人循環(huán)腫瘤細(xì)胞的全基因組拷貝數(shù)模式，可以把它作為一個(gè)像ID一樣，像一個(gè)指標(biāo)一樣去衡量這個(gè)病人的病情的分型。在這里可以看到，我們把不同的病人的癌癥的循環(huán)腫瘤細(xì)胞的基因拷貝數(shù)變化模式放在一起去看，我們發(fā)現(xiàn)其中的這些病人存在了一定的相似性。這些病人都來自于肺癌的一個(gè)亞型，叫做肺腺癌。

我在上下分別展示了另外兩個(gè)病人，他們來自于肺癌的另外一個(gè)亞型，叫做小細(xì)胞肺癌。我們可以看到中間的這一群細(xì)胞和上下兩個(gè)細(xì)胞存在著明顯的差別。這個(gè)分析就第一次證明了：通過循環(huán)腫瘤細(xì)胞的基因組拷貝數(shù)的分析，我們能夠?qū)Π┌Y的這種亞型來進(jìn)行一個(gè)鑒定和分離。

對于循環(huán)腫瘤細(xì)胞單細(xì)胞基因測序，不僅僅可以獲取它的基因拷貝數(shù)變化模式，還可以獲取這種和癌癥發(fā)生發(fā)展重要的這些基因的點(diǎn)突變。

還要繼續(xù)穿刺？癌癥檢測何時(shí)不再痛苦？

我們知道，我們一個(gè)人類的細(xì)胞大概有兩萬到三萬個(gè)基因。這些基因在我們每天的生活發(fā)揮著非常重要的作用。一旦它們出現(xiàn)了問題，我們就會患上疾病。而對于癌癥來說，我們有一些基因被稱為癌基因，有一些基因被稱為抑癌基因。

做一個(gè)簡單的比喻，癌基因就好比一個(gè)油門，而抑癌基因就好比是一個(gè)剎車。只有當(dāng)癌基因和抑癌基因都正常工作的情況下，我們身體的這輛汽車才能夠平穩(wěn)地行駛。而如果癌基因上發(fā)生了突變，它獲得了異常的功能就好像油門失控一樣，這輛車就會走向危險(xiǎn)。如果抑癌基因發(fā)生了突變，發(fā)生了變化，就好像這個(gè)車的剎車出現(xiàn)了問題。同樣也蘊(yùn)含了巨大的危險(xiǎn)和隱患。那么這癌基因的突變和抑癌基因的突變都是癌癥發(fā)生了一個(gè)重要的指征。

這個(gè)病人來到醫(yī)院的時(shí)候，首先他是一個(gè)肺腺癌，然后因?yàn)樗脑坏哪[瘤組織里面發(fā)現(xiàn)了有這個(gè)EGFR這樣一個(gè)癌基因的一個(gè)突變，所以，醫(yī)生給他制訂了一個(gè)靶向的治療，給他用了一個(gè)專門針對EGFR基因突變的藥物。那么在藥物治療的過程中在一段時(shí)間之內(nèi)，這個(gè)病人的病情得到了緩解。

在幾個(gè)月之后，我們對他的血液進(jìn)行了CTCs(循環(huán)腫瘤細(xì)胞)的分離和測序。我們就奇怪地發(fā)現(xiàn)這個(gè)血液里面不僅僅可以看到EGFR基因的突變，同時(shí)還看到了PIK3CA基因的突變，還有RB1、TB53這兩個(gè)抑癌基因的失活。我們看到這個(gè)信息就非常地緊張。為什么呢？

因?yàn)镻IK3CA基因的突變和這個(gè)腫瘤的耐藥是直接相關(guān)系在一起，而RB1、TB53兩個(gè)基因的失活和腫瘤從肺腺癌向小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化又直接地相關(guān)。于是我們把這個(gè)信息及時(shí)地反饋給了這個(gè)醫(yī)生。我們的這個(gè)預(yù)測很不幸地就被證實(shí)了。這個(gè)病人不久之后就出現(xiàn)了藥物的耐藥，并且在他的肝部的轉(zhuǎn)移位出現(xiàn)了向小細(xì)胞肺癌的轉(zhuǎn)化。

信息的及時(shí)地、提前地這樣一種預(yù)警可以為醫(yī)生及時(shí)地改變治療方案提供寶貴的時(shí)間。

那么我講到現(xiàn)在，大家可能覺得我們用了一些很前沿的方法研究了一個(gè)很重要的問題。那么究竟和我們的實(shí)用和臨床到底有什么樣直接的關(guān)系？

為了把這個(gè)問題說清楚。首先我們要對現(xiàn)有的癌癥檢測的方法來作一個(gè)比較。如果有一個(gè)病人患了癌癥去到腫瘤醫(yī)院，那么現(xiàn)在的方法為了給他進(jìn)行這種癌癥的組織的鑒定和病理的分型用的辦法一般叫做活檢。

活檢通俗地說叫穿刺。穿刺一般是在超聲的引導(dǎo)之下，用一根針在這個(gè)病人的器官患病的部位，比如說如果是肺癌就是肺部，用一根針插進(jìn)去，然后取一個(gè)很小的腫瘤標(biāo)本出來，然后做病理學(xué)的鑒定。然后做一個(gè)基因的profiling，做一個(gè)基因突變的一個(gè)檢測。這就是現(xiàn)在的方法。

但是這種方法具有的很大的一個(gè)隱患，就是首先第一個(gè)它的傷害性非常地大，不可能在疾病治療的過程中反復(fù)地去使用。再者我們進(jìn)行這樣的深層器官的穿刺容易造成內(nèi)出血，甚至人為的造成腫瘤的播散和轉(zhuǎn)移。這就是當(dāng)前我們使用活檢存在的巨大的一個(gè)問題。

那么，如果我們能從血液里面來做像我們剛才演示的那樣，從血液里面把這些腫瘤細(xì)胞分離出來，然后對它們進(jìn)行基因測序。對它們進(jìn)行病理診斷，極大地避免了當(dāng)前活檢所存在的這種巨大的危害。

那我們這里究竟能不能做到這樣呢？我們在這個(gè)病例上也進(jìn)行了一個(gè)研究。這樣一個(gè)病人，我們在他疾病的治療過程中，在化療之前，在一線化療之后，二線化療之后，我們對他進(jìn)行了循環(huán)腫瘤細(xì)胞的分離和測序。

我們可以看到，在疾病治療的過程中。他的基因突變圖譜確實(shí)存在著一個(gè)動態(tài)的變化。而準(zhǔn)確地獲取這些信息對于醫(yī)生及時(shí)地去修改治療方案有著非常寶貴的意義。就是來自血液里面的循環(huán)腫瘤細(xì)胞的基因測序和分析可以實(shí)現(xiàn)對于致癌的關(guān)鍵基因的準(zhǔn)確的探測，并且通過基因拷貝數(shù)變化模式的這種鑒定可以為癌癥的分型和預(yù)后提供重要的依據(jù)。

我們之前的這一部分的結(jié)果已經(jīng)發(fā)表于這個(gè)國際著名的學(xué)術(shù)期刊——《美國國家科學(xué)院通訊》，也得到了各個(gè)科學(xué)雜志以及一些財(cái)經(jīng)雜志的重點(diǎn)關(guān)注和報(bào)道。這是我們團(tuán)隊(duì)共同努力的一個(gè)結(jié)果。在此我特別感謝謝曉亮教授、王潔教授和張寧教授。

我們已經(jīng)可以實(shí)現(xiàn)從肺癌到中國其它高發(fā)癌種的一個(gè)拓展性的研究?；谝匝h(huán)腫瘤細(xì)胞作為媒介的一個(gè)癌癥的血液檢測，可以在我們的個(gè)體化醫(yī)療、精準(zhǔn)醫(yī)療中發(fā)揮重要的作用。

基于血液的這種檢測是一種傷害性非常小的檢測方式。正因?yàn)樗鼈π苑浅５匦?，所以我們可以在病人治療的病程中可以反?fù)地去使用，及時(shí)地跟蹤他的病情的進(jìn)展，或者說他有沒有發(fā)生耐藥的變化，從而可以幫助醫(yī)生及時(shí)地去調(diào)整治療的方案。癌癥的血液檢測能不能推廣到我們?nèi)粘５倪@種體檢？

讓我們在日常的體檢中也去檢測這些癌癥的指標(biāo)，然后來實(shí)現(xiàn)癌癥的早診早治呢？我想這是我們在未來五年之內(nèi)科學(xué)家和我們這些醫(yī)生一起要努力去實(shí)現(xiàn)的。

抗腫瘤藥物，未來將實(shí)現(xiàn)個(gè)性化醫(yī)療

循環(huán)腫瘤細(xì)胞還有一個(gè)重要的功能就是我們不僅僅可以對它來進(jìn)行基因測序，我們還可以把循環(huán)腫瘤細(xì)胞進(jìn)行體外的一個(gè)培養(yǎng)。

我們不斷地在講精準(zhǔn)的醫(yī)療、個(gè)體化的醫(yī)療，現(xiàn)階段假設(shè)我們有十種抗腫瘤的藥物，那這個(gè)十種抗腫瘤的藥物去給病人使用的時(shí)候，我們的醫(yī)生大部分的情況下是基于經(jīng)驗(yàn)的判斷，或者現(xiàn)階段我們基于部分基因的基因測序的結(jié)果來進(jìn)行使用，這算不算得上真正的個(gè)體化醫(yī)療呢？

我們?nèi)绻馨蜒h(huán)腫瘤細(xì)胞從這個(gè)病人的血液里面準(zhǔn)確地分離出來，然后在體外進(jìn)行培養(yǎng)，把它培養(yǎng)成為一個(gè)系統(tǒng)的一個(gè)腫瘤細(xì)胞系，或者把它種植到免疫缺陷的老鼠身上構(gòu)建一個(gè)人源的腫瘤老鼠模型，我們就可以在體外把這十種抗癌藥物對這些細(xì)胞來分別來進(jìn)行試用。

我們可以去看究竟哪一些藥物能夠更好地、有效地殺滅這個(gè)病人的腫瘤，以此來實(shí)現(xiàn)真正的針對每一個(gè)人的個(gè)性化醫(yī)療。

癌癥病人的血液里面不僅僅只有循環(huán)腫瘤細(xì)胞能夠作為癌癥標(biāo)志物，它還有腫瘤分泌出來的循環(huán)腫瘤DNA，還有腫瘤分泌出來的外泌體。如果我們能把這種血液里面的各種腫瘤標(biāo)志物綜合起來使用，可以極大地提升我們國家癌癥早期預(yù)防和無創(chuàng)診斷的水平，能夠造福廣大的癌癥患者。

雖然癌癥很難治愈，很難被攻克，但是全世界的科學(xué)家和醫(yī)學(xué)工作者都在不斷地努力。我想伴隨著我們現(xiàn)在基因技術(shù)的廣泛應(yīng)用，以及我們對于精準(zhǔn)醫(yī)療的大力地推廣，在不久的將來我們將會經(jīng)歷一個(gè)癌癥從檢測到治療的一個(gè)重大的變革。