PD-1/PD-L1免疫療法是當(dāng)前備受全世界矚目、正掀起腫瘤治療的革命，引領(lǐng)癌癥治療的變革，為患者帶來(lái)新的希望的新一類抗癌免疫療法，具有治療多種類型腫瘤的潛力，實(shí)質(zhì)性改善患者總生存期。

從2014年，全球首款PD-1抑制劑Opdivo問世開始，到2018年年底，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了6款PD-1/L1 單抗藥物，3款PD-1抑制劑：

在絕大多數(shù)、未經(jīng)挑選的實(shí)體瘤中，單獨(dú)使用PD-1抑制劑的有效率，其實(shí)并不高：10%-30%左右。唯一的例外，是經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤，有效率突破60%以上。

PD-1抑制劑有效率偏低，為何學(xué)術(shù)界和癌友圈還如此瘋狂和癡迷呢？

主要的原因是：PD-1抑制劑療效的持久性。

由于免疫系統(tǒng)具有記憶功能，因此一旦PD-1抑制劑起效，其中部分病友實(shí)現(xiàn)臨床治愈，也就是說(shuō)五年、十年不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展、長(zhǎng)期生存。尤其是較早的惡性黑色瘤、腎癌以及非小細(xì)胞肺癌中，都已經(jīng)觀察到了類似的現(xiàn)象。

此外，通過聯(lián)合治療，把原來(lái)不適合PD-1抑制劑治療的病人，轉(zhuǎn)化為可以從中獲益的人群也可以提高治療效果。目前，PD-1抑制劑主流的搭檔有如下幾個(gè)：

PD-1抑制劑聯(lián)合CTLA-4抗體，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于惡性黑色素瘤；在腎癌、TMB高的非小細(xì)胞肺癌中三期臨床試驗(yàn)已經(jīng)成功。此外，IDO抑制劑、TIM-3抑制劑、LAG-3抗體等新型的免疫治療新藥，正在研發(fā)中。

PD-1抑制劑聯(lián)合化療，已經(jīng)被批準(zhǔn)用于晚期非鱗非小細(xì)胞肺癌一線治療；類似的方案，用于胃癌、腸癌、三陰性乳腺癌等也有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)。

PD-1抑制劑聯(lián)合放療，在肺癌、惡性黑色素瘤等腫瘤中，已有不錯(cuò)的數(shù)據(jù)；回顧性研究甚至提示，放療聯(lián)合PD-1抑制劑，可以將生存期提高數(shù)倍。

PD-1抑制劑聯(lián)合抗血管生成的靶向藥（貝伐、阿西替尼、樂伐替尼、卡博替尼等），已有不錯(cuò)的初步數(shù)據(jù)；但聯(lián)合EGFR抑制劑（如易瑞沙、特羅凱、凱美鈉、阿法替尼、泰瑞沙等），需要當(dāng)心，可能發(fā)生嚴(yán)重的副作用。

PD-1抑制劑聯(lián)合溶瘤病毒T-VEC，在惡性黑色素瘤中，有效率超70%，完全緩解率突破30%，非常有前景。在其他腫瘤中，多種溶瘤病毒正在研發(fā)中。

基于腫瘤基因突變所產(chǎn)生的新生抗原（neoantigen），可以設(shè)計(jì)和合成多肽或RNA疫苗。PD-1抗體聯(lián)合這類私人訂制、個(gè)性化腫瘤疫苗，已經(jīng)有初步的成功經(jīng)驗(yàn)，可以預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)，可以初步臨床治愈晚期腫瘤。

PD-1抑制劑聯(lián)合CAR-T等新型的特異性腫瘤免疫細(xì)胞治療，在血液腫瘤中，已有初步的、不俗的數(shù)據(jù)。

購(gòu)買PD-1藥仍是一筆很大的開支，但最最讓人心塞的是，有些患者花了這么多錢，卻沒有得到較好的治療效果。

臨床研究表明，只有約20%的患者能從PD-1藥物中獲益，換一句話說(shuō)，那些不能獲益的患者錢白花了。

國(guó)家衛(wèi)健委特別強(qiáng)調(diào)了超適應(yīng)證使用的問題，國(guó)家批準(zhǔn)應(yīng)用的適應(yīng)癥，才能在臨床上使用。如果國(guó)家不批，醫(yī)生在臨床上使用，叫超適應(yīng)證使用，這是沒有法律保護(hù)的。超適應(yīng)癥用藥在法律法規(guī)層面上是違反了國(guó)家規(guī)定。

但是，如果一個(gè)藥在國(guó)際上已經(jīng)有臨床試驗(yàn)結(jié)果，國(guó)際上也已經(jīng)有藥品監(jiān)管部門批準(zhǔn)了適應(yīng)證，而中國(guó)因?yàn)楦鞣N情況，導(dǎo)致藥物已經(jīng)上市但某些適應(yīng)證還沒有獲批，在這種特殊情況下使用是可以的。

但是，如果一個(gè)藥在國(guó)外沒有獲批適應(yīng)證，在國(guó)內(nèi)也沒有獲批適應(yīng)證，這是不可以在臨床上使用的。即使是病人要求，醫(yī)生也不應(yīng)該答應(yīng)。根據(jù)衛(wèi)健委2018年9月發(fā)布新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2018年版），中國(guó)腫瘤病人在“特殊情況下'也可以獲得創(chuàng)新藥物的治療，這時(shí)候醫(yī)生在特定情況下使用PD-1單抗，就不會(huì)犯法，否則就是犯法了。

PD-1常見副作用就是皮疹、發(fā)熱等，常見的流感樣癥狀包括，退燒、止痛、多休息等，對(duì)癥治療即可。

免疫性炎癥，如肺炎、肝炎、腸炎等：需要酌情加上口服或靜脈的糖皮質(zhì)激素，如地塞米松、潑尼松、甲強(qiáng)龍等，對(duì)于病情較重的，還需要加上環(huán)磷酰胺、霉紛酸脂等免疫抑制劑。

發(fā)生細(xì)胞因子風(fēng)暴的患者：需要及時(shí)使用IL-6抗體，托珠單抗。

用藥前的評(píng)估，需要找有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生來(lái)做，這點(diǎn)非常重要！

目前國(guó)內(nèi)外的標(biāo)準(zhǔn)方案是：手術(shù)或同步放化療后，鞏固性、輔助性使用的病友，PD-1抑制劑建議用滿1年；而晚期的、全身轉(zhuǎn)移的患者，建議用滿2年。

若使用PD-1抑制劑滿6個(gè)月，且腫瘤縮小達(dá)到完全緩解、部分緩解（腫瘤縮小超過30%以上）的病友，可以再鞏固2-3次后，酌情停藥或調(diào)整劑量和間隔。

對(duì)PD-1抑制劑有效的患者，一般來(lái)說(shuō)，療效較持久；但是，大概有30%左右的患者，會(huì)出現(xiàn)疾病的耐藥。克服耐藥的對(duì)策主要包括以下兩個(gè)。

（一）可以通過對(duì)新增的或者不斷增大的耐藥部位，進(jìn)行穿刺活檢和深入的免疫分析，找到耐藥的原因，根據(jù)原因治療。比如，有的病人是由于TIM-3、LAG-3或IDO代償性高表達(dá)；那么選擇，PD-1抑制劑聯(lián)合TIM-3抑制劑、LAG-3抗體、IDO抑制劑，就是最好的治療方案。

（二）對(duì)于不能明確耐藥原因的患者，可以結(jié)合具體病情，選擇最佳的聯(lián)合搭檔，逆轉(zhuǎn)耐藥，延長(zhǎng)生存期；或者，更換為放化療、介入、射頻、粒子植入等傳統(tǒng)治療。

首先，如下病人不適合、不建議嘗試PD-1抑制劑：病情進(jìn)入終末期、臥床不起的病人；有急性細(xì)菌感染，尚未控制的病人；做過肝移植、腎移植的病人；有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、白塞病、干燥綜合征、血管炎等自身免疫病，尚未控制的病人；攜帶MDM2擴(kuò)增、EGFR突變、JAK突變等病人等（有些患者可以首選靶向治療）。

其次，使用PD-1抑制劑前，一般建議完善如下檢查，基本正常，然后再使用：血常規(guī)、肝腎功、電解質(zhì)、凝血、甲狀腺功能，心電圖、腹部B超、胸部X線。最后，也是最重要的一點(diǎn)：越來(lái)越多的證據(jù)支持，PD-1抑制劑這類免疫治療，應(yīng)該在患者一般情況比較好，腫瘤負(fù)荷比較小的時(shí)候，盡早用。