芪歸藥對(duì)在 DN 中的應(yīng)用進(jìn) 行理論探討， 以期為今后更深入的研究提供參考。

1 氣虛血瘀是 DN 的核心病機(jī)

祖國(guó)醫(yī)學(xué)將 DN 歸于 “虛勞 ” “水腫” 等范疇， 臨床 醫(yī)家多從 “濁、 虛、 瘀、 毒” 角度闡釋其病機(jī) ［5 －6 ］ 。雖然 DN 的病理因素復(fù)雜， 病機(jī)重點(diǎn)在不同階段亦不同， 但 “氣虛血瘀” 貫穿整個(gè)疾病過(guò)程始終。表現(xiàn)為 “本虛標(biāo) 實(shí)” ， 本虛有氣血陰陽(yáng)之別， 且以氣虛為主;標(biāo)實(shí)即氣 滯、 痰濁、 瘀血， 又以瘀血為重;故應(yīng)以益氣活血為基本 治法， 同時(shí)兼顧虛實(shí)、 標(biāo)本同治。

1. 1 氣虛為本 DN 的病位主要在腎， 與肺、 脾、 胃相 關(guān)， 多由消渴日久損及腎臟而致 。《靈樞·五變》 曰: “五臟皆柔弱者， 善病消癉” ， 指出五臟柔弱是消渴的 發(fā)病基礎(chǔ) ;《金匱要略》 應(yīng)用白虎加人參湯、 腎氣丸治 療消渴， 從病因病機(jī)、 選方用藥的角度驗(yàn)證了氣虛是消 渴病的基本病機(jī)。肺、 脾、 腎氣虛推動(dòng)無(wú)力， 精血津液 運(yùn)行不暢則津停、 血瘀， 繼而出現(xiàn)壞疽、 中風(fēng)、 水腫等變 證， 故作為消渴病變證之一， DN 發(fā)病以氣虛為本。

1. 2 血瘀為標(biāo) 《素問(wèn)·調(diào)經(jīng)論》 提出 “血?dú)獠缓停?百 病乃變化而生” ， 可見(jiàn)氣血失和是導(dǎo)致疾病的根本原 因。消渴日久則氣陰兩傷， 氣虛無(wú)力行血、 攝血， 血行 不暢則瘀， 血不循經(jīng)溢于脈外亦成瘀;陰虛煎灼津液，陰虧液少致血行凝滯而瘀。瘀血形成后又可妨礙氣 機(jī)， 造成惡性循環(huán)， 終致病情加重、 變證百出。因此， 瘀 血亦是 DN 發(fā)病的重要因素， 恰好也符合中醫(yī)的 “久病 必虛 ” “久病必瘀” 。

2 芪歸藥對(duì)的配伍意義

2. 1 益氣生血 《靈樞·決氣》 曰 :“中焦受氣取汁， 變化而赤， 是謂血” ， 飲食入胃， 經(jīng)脾胃運(yùn)化為營(yíng)氣、 津 液， 化生為血。其中每個(gè)過(guò)程均有賴于臟腑的氣化， 即 氣能生血。黃芪善補(bǔ)脾肺之氣， 配伍當(dāng)歸養(yǎng)血和營(yíng)， 可 使氣旺血生、 陽(yáng)生陰長(zhǎng) ?！秲?nèi)外傷辨惑論》 所載當(dāng)歸補(bǔ) 血湯， 方中重用黃芪為君， 正是芪歸藥對(duì)益氣生血的體 現(xiàn)。

2. 2 益氣攝血 血行脈中， 環(huán)流不休， 依靠氣的固攝 作用 。《血證論》 指出“血之運(yùn)行上下， 全賴乎脾” ， 因 此氣能攝血， 實(shí)為脾主統(tǒng)血的作用。脾為氣血運(yùn)行之 樞紐， 居中央而灌四傍， 將水谷之精化生的營(yíng)血津液上 輸心肺， 下達(dá)肝腎。若脾虛無(wú)力統(tǒng)血， 則血不循經(jīng)而出 血。治療需以益氣攝血之法方能止血， 如歸脾湯中黃 芪益氣攝血而止血， 佐以當(dāng)歸補(bǔ)血和血， 用以治療脾不 統(tǒng)血證及心脾氣血兩虛證。

2. 3 益氣活血 《普濟(jì)方》 言 :“氣行則血行， 氣止則 血止” ， 氣為血帥， 氣虛推動(dòng)乏力， 血行不暢， 漸致血 瘀。黃芪甘溫升發(fā)， 善于補(bǔ)氣;當(dāng)歸作為“血中氣藥” ， 長(zhǎng)于活血通脈， 二藥相合可益氣活血。代表方劑補(bǔ)陽(yáng) 還五湯中就含有芪歸藥對(duì)， 重用四兩黃芪， 大補(bǔ)元?dú)庖?助血行。

3 芪歸藥對(duì)在 DN 中應(yīng)用的藥理學(xué)研究 近年來(lái)關(guān)于芪歸藥防治 DN 中的研究， 主要集中 于當(dāng)歸補(bǔ)血湯。其發(fā)揮保護(hù)腎功能、 延緩 DN 進(jìn)展的 作用機(jī)制主要體現(xiàn)在以下幾方面。

3. 1 減少尿蛋白 微量白蛋白尿是診斷 DN 的標(biāo)志， 尿蛋白的多少也與 DN 病情預(yù)后密切相關(guān)。魏明剛 等 ［7 ］ Meta 分析的結(jié)果顯示， 在進(jìn)行相同常規(guī)治療的前 提下， 應(yīng)用黃芪當(dāng)歸的 DN 患者24 h 蛋白尿明顯減少， 而不同的治療方案對(duì)腎功能無(wú)明顯影響。進(jìn)一步的實(shí) 驗(yàn)表明 ［8 ］ ， 當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以減少蛋白尿， 抑制系膜細(xì)胞 的增殖， 減少腎小管間質(zhì)的病變， 保護(hù)膜結(jié)構(gòu)的完整 性。另有研究 ［9 ］ 通過(guò)對(duì) 121 例 DN 患者治療前后的觀 察， 發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血湯組腎功能的改善優(yōu)于對(duì)照組， 24 h 尿微量白蛋白的量明顯低于對(duì)照組。亦有研究表 明 ［10 ］ 當(dāng)歸活血湯可有效改善 DM 大鼠代謝紊亂， 升高 高密度脂蛋白(HDL)， 降低蛋白尿， 改善腎功能， 減輕 腎損傷。

3. 2 抑制腎小球系膜細(xì)胞(GMC) 增殖 GMC 的增 生、 肥大是導(dǎo)致腎小球硬化的主要原因， 在 DN 的發(fā)病 中也起到關(guān)鍵作用。研究發(fā)現(xiàn) ［11 －13 ］ 當(dāng)歸補(bǔ)血湯可以 抑制高糖引起的 GMC 增殖、 減少乙酰肝素酶表達(dá)， 從 而達(dá)到防止腎小球硬化發(fā)生、 發(fā)展及惡化的目的。龔 宇等 ［14 ］ 觀察了不同處理因素下 GMC 增殖的情況， 發(fā) 現(xiàn)高糖能夠促進(jìn) GMC 增殖， 但這一作用可被當(dāng)歸補(bǔ)血 湯明顯抑制。姚瓊等 ［15 ］ 的研究也證實(shí)了這點(diǎn)， 并指出 在抑制系膜增生發(fā)揮作用的藥物主要是黃芪， 同時(shí)配 伍少量當(dāng)歸后效應(yīng)更強(qiáng)， 正是 “善補(bǔ)陽(yáng)者必陰中求陽(yáng)， 善補(bǔ)陰者必陽(yáng)中求陰” 的最好闡釋。

3. 3 抑制腎臟炎癥反應(yīng) 伴隨 DN 發(fā)病機(jī)制研究的 不斷深入， 炎癥在 DN 發(fā)病中的作用備受重視。在 DN 患者腎組織中， 已被證實(shí)存在多種炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)及 C 反應(yīng)蛋白(CＲP)、 炎癥因子的增加 ［16 ］ 。王秀萍等 ［17 ］ 證 實(shí)當(dāng)歸補(bǔ)血湯可降低 NF － κB、 MCP －1 炎癥因子的表 達(dá)， 抑制腎臟炎癥反應(yīng)， 減輕 DN 腎臟損傷。周必發(fā) 等 ［18 ］ 亦觀察到當(dāng)歸補(bǔ)血湯能夠抑制 TGF － β1mＲNA 及 NF － κB 蛋白的表達(dá)， 防止腎小球的硬化及間質(zhì)纖 維化， 延緩 DN 的發(fā)展。劉紅等 ［19 ］ 的研究也提示當(dāng)歸 補(bǔ)血湯可以調(diào)節(jié)腎組織 NF － κB 信號(hào)通路， 減少炎癥 導(dǎo)致的損傷， 延緩慢性腎病的進(jìn)展。

3. 4 抵抗氧化應(yīng)激反應(yīng) 氧化應(yīng)激在 DN 的病理變 化中發(fā)揮著關(guān)鍵作用 ［20 ］ 。因此， 抗氧化應(yīng)激成為 DN 防治的一個(gè)重要靶點(diǎn)。任小旦等 ［21 ］ 從蛋白層面和基 因?qū)用婢C實(shí)當(dāng)歸補(bǔ)血湯能夠通過(guò)上調(diào)高糖條件下核 因子相關(guān)因子 2(Nrf2)的表達(dá)、 增強(qiáng)總超氧化物歧化 酶(T － SOD) 活性、 減少丙二醛(MDA)的生成， 從而 抵抗高糖引起的氧化應(yīng)激反應(yīng)， 保護(hù)系膜細(xì)胞。 3. 5 抑制血管重建 血管新生在 DN 的發(fā)病中至關(guān) 重要。陳霞波等 ［22 －24 ］ 觀察了4 種中藥復(fù)方對(duì) DM 大鼠 腎臟血管生成素、 酪氨酸激酶受體(Tie － 2)及血管內(nèi) 皮生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)的影響， 結(jié)果發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸補(bǔ)血 湯可通過(guò)抑制血管重建作用來(lái)治療大鼠 DN;又能夠 減少 DN 大鼠腎小球的截面積和體積， 改善腎小球足 細(xì)胞的融合， 降低基底膜增厚程度;同時(shí)比較 4 種中藥 復(fù)方， 當(dāng)歸補(bǔ)血湯抑制腎小球糖蛋白沉淀的效果最佳。

4 單藥對(duì) DN 的藥理學(xué)研究

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究表明， 芪歸藥對(duì)中的黃芪、 當(dāng) 歸及其有效成分對(duì)于改善 DN 的各種癥狀具有顯著效 果。

4. 1 黃芪 黃芪作為補(bǔ)氣藥， 有益氣固表、 利水消腫、 托瘡生肌的功效。其化學(xué)成分主要是多糖、 皂苷類、 黃 酮類等。近年的研究表明， 黃芪主要從減少蛋白尿、 抗 氧化、 調(diào)節(jié)細(xì)胞因子方面防治 DN。 楊天舒等 ［25 ］ Meta 分析結(jié)果顯示， 靜脈注射黃芪注 射液可顯著降低 DN 患者的尿蛋白水平。潘敏娟等 ［26 ］ 應(yīng)用黃芪煎劑干預(yù) DN 大鼠， 發(fā)現(xiàn)黃芪煎劑可以改善 氧化應(yīng)激， 降低足突寬度、 融合率及腎小球基底膜平均 厚度， 故推測(cè)黃芪煎劑可能通過(guò)改善氧化應(yīng)激狀態(tài)， 來(lái) 保護(hù)腎小球超微結(jié)構(gòu)。另有學(xué)者 ［27 －28 ］ 觀察到 DM 大 鼠體內(nèi) TGF － β1 與 CTGF 的高表達(dá)， 黃芪甲苷治療后 可呈劑量依賴性下調(diào)二者的水平， 從而減少細(xì)胞外基 質(zhì)堆積， 改善腎間質(zhì)纖維化。

4. 2 當(dāng)歸 當(dāng)歸為傘形科植物當(dāng)歸的干燥根， 有補(bǔ)血 調(diào)經(jīng)、 活血止痛之功效， 主要成分有阿魏酸及多糖等， 其藥理作用廣泛， 應(yīng)用在呼吸、 循環(huán)、 血液、 免疫、 神經(jīng) 等各個(gè)系統(tǒng)。 有學(xué)者 ［29 ］ 對(duì) 80 例 DN 患者進(jìn)行隨機(jī)分組， 實(shí)驗(yàn)組 在對(duì)照組治療基礎(chǔ)上加用阿魏酸鈉， 干預(yù) 4 周后發(fā)現(xiàn)， 實(shí)驗(yàn)組尿素氮、 肌酐、 尿白蛋白排泄率均較治療前明顯 降低;徐晶等 ［30 ］ 的研究也發(fā)現(xiàn)， 阿魏酸鈉治療后的血 肌酐、 內(nèi)生肌酐清除率與治療前比較， 差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 說(shuō)明阿魏酸鈉對(duì) DN 患者的腎功能確有改善作 用。也有研究提出 ［31 ］ 當(dāng)歸能夠增加 GMC 內(nèi)源性 BMP －7 的表達(dá)， 也能減輕 DM 大鼠腎臟的氧化應(yīng)激， 表明 當(dāng)歸能夠改善 DN 的腎功能。