編譯：諸城市婦幼保健院 王巍偉

來自于文獻(xiàn)匯報(bào)

IgG4 相關(guān)性疾病（IgG4-relate disease，IgG4-RD）是一種多器官、多系統(tǒng)受累的新近認(rèn)識(shí)的疾病，其主要特征為：血清IgG4 水平升高和病變組織IgG4⁺漿細(xì)胞浸潤。

2012年，Deshpande V等在《Mod Pathol》發(fā)表文章：Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease，該文章對(duì)IgG4 相關(guān)性疾病從組織病理學(xué)特征、IgG4染色定量評(píng)估、診斷術(shù)語等多方面進(jìn)行了描述，現(xiàn)將該文獻(xiàn)編譯如下，不當(dāng)之處望批評(píng)指正，希望對(duì)大家有所幫助，同時(shí)也對(duì)原文作者致以誠摯謝意。

一、介紹及歷史展望

IgG4相關(guān)性疾病是最近發(fā)現(xiàn)的一種纖維炎癥性病變，其特點(diǎn)包括：（1）多部位發(fā)生腫瘤性病變趨勢(shì)；（2）密集浸潤的淋巴漿細(xì)胞中富含IgG4⁺漿細(xì)胞；（3）席紋狀纖維化；（4）血清IgG4水平通常升高，但并非總是如此。這種疾病最初在胰腺中發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在稱之為“自身免疫性胰腺炎”。2001年文獻(xiàn)報(bào)道，自身免疫性胰腺炎與血清IgG4水平升高有關(guān)。

目前認(rèn)為，自身免疫性胰腺炎有兩種不同類型。I型自身免疫性胰腺炎，現(xiàn)在有時(shí)稱之為“IgG4相關(guān)性胰腺炎”，顯示IgG4相關(guān)性疾病的典型組織學(xué)特征。與之相反，II型自身免疫性胰腺炎與IgG4相關(guān)性疾病幾乎無相似之處。II型自身免疫性胰腺炎伴有中性粒細(xì)胞浸潤及偶爾的上皮樣細(xì)胞肉芽腫，而這兩點(diǎn)通常與IgG4相關(guān)性疾病的診斷不一致（如下所述）。

據(jù)觀察，自身免疫性胰腺炎患者會(huì)發(fā)生胰腺外富含IgG4-bearing細(xì)胞的纖維炎癥性病變（無論是同步還是非同步），其他器官也有類似發(fā)現(xiàn)，從而提出“IgG4相關(guān)性疾病”這一概念?，F(xiàn)在，這種疾病在每個(gè)器官系統(tǒng)幾乎均有描述，包括：膽道系統(tǒng)、涎腺、眶周組織、腎臟、肺、淋巴結(jié)、腦膜、主動(dòng)脈、乳腺、前列腺、甲狀腺、心包以及皮膚。所累及器官的組織病理學(xué)特征具有驚人的相似性。因此，IgG4相關(guān)性疾病類似于結(jié)節(jié)病（結(jié)節(jié)病是另外一種系統(tǒng)性疾病，通過獨(dú)特的組織學(xué)特征將不同器官的臨床表現(xiàn)聯(lián)系在一起）。現(xiàn)在，認(rèn)為Mikulicz綜合征、Küttner腫瘤、多發(fā)性纖維硬化以及嗜酸性血管中心纖維化等多種疾病屬于這一疾病范圍。雖然這些疾病的癥狀變幻莫測(cè)，但將這些疾病聯(lián)系在一起的特征就是常見的組織學(xué)表現(xiàn)、血清及組織中IgG4水平升高、以及對(duì)免疫抑制的反應(yīng)（通常很快）。

IgG4相關(guān)性疾病的命名一直在發(fā)生變化。最近，一組日本研究人員用“IgG4相關(guān)性疾病”這一名稱來描述這種疾病，而不是“IgG4相關(guān)性系統(tǒng)性疾病”、“IgG4相關(guān)性硬化性疾病”以及“IgG4相關(guān)性多器官淋巴組織增生綜合征”這些潛在替代名稱。我們承認(rèn)，IgG4分子在體內(nèi)的行為、免疫球蛋白參與疾病的途徑、IgG4的作用是主要還是次要等諸多問題還仍然未知。隨著對(duì)該病病因?qū)W以及病理生理學(xué)的相關(guān)發(fā)現(xiàn)，可能會(huì)出現(xiàn)更為合適的命名。目前，“IgG4相關(guān)性疾病”這一術(shù)語恰當(dāng)?shù)卣J(rèn)識(shí)到了IgG4在相關(guān)器官中存在普遍性以及血清IgG4濃度升高的頻率。在對(duì)這種疾病有更詳細(xì)的了解之前，我們認(rèn)可“IgG4相關(guān)性疾病”這一名稱。

2011年10月4日至7日，在馬薩諸塞州（美國）波士頓市舉行了IgG4相關(guān)性疾病國際研討會(huì)。大會(huì)組委會(huì)由35名IgG4相關(guān)性疾病專家（分別來自日本、韓國、香港、英國、德國、意大利、荷蘭、加拿大和美國）組成，包括臨床醫(yī)師、病理醫(yī)師、放射科醫(yī)師以及基礎(chǔ)科學(xué)家。該小組代表著廣泛的亞?？茖I(yè)知識(shí)，包括病理學(xué)、風(fēng)濕病學(xué)、胃腸病學(xué)、過敏學(xué)、免疫學(xué)、腎病學(xué)、肺科學(xué)、腫瘤學(xué)、眼科學(xué)以及外科學(xué)。這些成員是根據(jù)他們對(duì)該領(lǐng)域文獻(xiàn)的貢獻(xiàn)而選出的。IgG4相關(guān)性疾病的組織病理學(xué)是本次國際研討會(huì)的重點(diǎn)。該共識(shí)的主要目的就是為臨床病理工作者提供一套IgG4相關(guān)性疾病的診斷指南。這些指南得到了本文所列委員會(huì)的支持。我們也意識(shí)到，隨著更多數(shù)據(jù)以及新的生物學(xué)標(biāo)記的出現(xiàn)，指南將需要進(jìn)一步修訂。

這些指南并不打算替代IgG4相關(guān)性疾病中器官特異性診斷標(biāo)準(zhǔn)?；谶@些指南，組織學(xué)提示為IgG4相關(guān)性疾病的病變通常符合器官特異性標(biāo)準(zhǔn)，其中組織學(xué)是關(guān)鍵組成部分。如果存在任何差異，必須在跨學(xué)科環(huán)境中解決并進(jìn)一步評(píng)估，如有必要，包括重新活檢。我們支持以單個(gè)器官為中心的診斷方案，其可以提高這些疾病的診斷準(zhǔn)確性，因?yàn)楦鱾€(gè)器官的病理學(xué)特征之間存在著一定差異。下面我們將描述一些具體的例子。

雖然組織病理學(xué)特征和免疫組織化學(xué)染色結(jié)果綜合分析后可以為IgG4相關(guān)性疾病的診斷提供強(qiáng)有力的證據(jù)，但是通常需要與特定患者的臨床情況和影像學(xué)特征密切結(jié)合后才能做出最終診斷。因此，當(dāng)涉及到單從病理學(xué)結(jié)果判讀就得出結(jié)論時(shí)，我們要避免使用確定性術(shù)語，而傾向于使用“組織病理學(xué)提示為IgG4相關(guān)性疾病”。

二、IgG4相關(guān)性疾病組織病理學(xué)特征

1、主要形態(tài)學(xué)特征

與不同IgG4相關(guān)性疾病臨床表現(xiàn)相關(guān)的兩個(gè)特征分別是特征性組織病理學(xué)表現(xiàn)和組織中IgG4⁺漿細(xì)胞數(shù)量增加。許多患者血清IgG4濃度通常顯著升高，但是高達(dá)40%活檢證實(shí)為IgG4相關(guān)性疾病患者中該免疫球蛋白血清濃度正常。此外，血清IgG4水平升高及組織中IgG4⁺漿細(xì)胞數(shù)量增加均不是IgG4相關(guān)性疾病所特有。在缺乏更加特異的生物標(biāo)記情況下，我們支持“在適當(dāng)臨床背景中，形態(tài)學(xué)特征是診斷IgG4相關(guān)性疾病基本依據(jù)”這一觀點(diǎn)。然而，在缺乏IgG4免疫組化染色情況下，不能確定IgG4相關(guān)性疾病的診斷。因此，IgG4相關(guān)性疾病的診斷需要同時(shí)存在適當(dāng)?shù)慕M織學(xué)形態(tài)及組織中IgG4⁺漿細(xì)胞數(shù)量增加（或IgG4:IgG比率升高）。

IgG4相關(guān)性疾病三個(gè)主要組織病理學(xué)特征（圖1）包括：

（1）密集的淋巴漿細(xì)胞浸潤；

（2）纖維化，至少局灶排列呈席紋狀結(jié)構(gòu)；

（3）閉塞性靜脈炎。

IgG4相關(guān)性疾病其他組織病理學(xué)特征（圖1）包括：

（1）靜脈炎，無血管腔閉塞；

（2）嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量增加。

然而，單獨(dú)來看，后兩個(gè)特征對(duì)于IgG4相關(guān)性疾病的診斷既不敏感也不特異。

大多數(shù)情況下，IgG4相關(guān)性疾病的可靠病理診斷需要三個(gè)主要組織學(xué)特征中的兩個(gè)。大多數(shù)病例中，表現(xiàn)為密集的淋巴漿細(xì)胞浸潤和席紋狀纖維化。然而，一些器官也存在例外（例如：淋巴結(jié)、肺、小涎腺及累腺）。在這些器官中，席紋狀纖維化或閉塞性靜脈炎可能不明顯或者不存在（表1）。

圖1 IgG4相關(guān)性疾病典型組織學(xué)特征。a、IgG4相關(guān)性涎腺炎：涎腺可見廣泛的炎細(xì)胞（包括淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞）浸潤。b、IgG4相關(guān)性涎腺炎：可見中等量嗜酸性粒細(xì)胞浸潤（H&E, ×400）。c、IgG4相關(guān)性眼眶疾?。?/span>IgG4相關(guān)性疾病通常表現(xiàn)為不規(guī)則、旋渦狀纖維化（席紋狀纖維化）。d、I型自身免疫性胰腺炎（IgG4相關(guān)性胰腺炎）：靜脈被聚集的浸潤性炎細(xì)胞完全堵塞（閉塞性靜脈炎）。臨近動(dòng)脈未閉塞。e、I型自身免疫性胰腺炎（IgG4相關(guān)性胰腺炎）：閉塞性靜脈在HE染色切片中不易辨認(rèn)，閉塞性靜脈只能在彈力纖維染色切片中清晰可見（×100）。f、I型自身免疫性胰腺炎（IgG4相關(guān)性胰腺炎）：靜脈可見透壁性炎細(xì)胞浸潤，但與血管閉塞無關(guān)。

2、主要組織病理學(xué)特征

我們提供了一些與IgG4相關(guān)性疾病診斷相關(guān)的組織病理學(xué)特征的定義。

（1）密集的淋巴漿細(xì)胞浸潤

大多數(shù)細(xì)胞為小淋巴細(xì)胞（彌漫分布于病變各處），同時(shí)混有漿細(xì)胞（圖1a和b）。有時(shí)可見生發(fā)中心。浸潤性淋巴細(xì)胞主要由T細(xì)胞組成，B細(xì)胞分散聚集。漿細(xì)胞是一個(gè)重要組成部分并且可能占主要優(yōu)勢(shì)。嗜酸性粒細(xì)胞呈輕度至中度 (圖1b)，少數(shù)病例中可占主要優(yōu)勢(shì)，特別是在嗜酸性血管中心纖維化背景中。同時(shí)也可能存在散在性巨噬細(xì)胞。

（2）席紋狀纖維化

席紋狀結(jié)構(gòu)類似于車輪的輻條，梭形細(xì)胞從中心向外輻射（圖1c）。梭形細(xì)胞為纖維母細(xì)胞或肌纖維母細(xì)胞，通常埋藏于淋巴漿細(xì)胞浸潤中。組織有限的樣本中（例如：穿刺活檢），可能無法觀察到席紋狀纖維化。

（3）閉塞性靜脈炎

靜脈管腔被密集的淋巴漿細(xì)胞浸潤所閉塞（圖1d-e）。靜脈血管壁及血管腔內(nèi)同時(shí)可見淋巴細(xì)胞和漿細(xì)胞。部分閉塞性靜脈伴透壁性炎性浸潤也符合IgG4相關(guān)性疾病的診斷（圖1f）。完全性閉塞的靜脈可能需要通過彈性纖維染色來識(shí)別。然而，中型靜脈管腔通常伴有動(dòng)脈（圖1e），而動(dòng)脈不太可能受到炎癥過程的影響，因此，可以作為觀察閉塞性靜脈結(jié)構(gòu)的指標(biāo)。無必要炎癥的閉塞性靜脈管腔不認(rèn)為是IgG4相關(guān)性疾病的診斷依據(jù)。

動(dòng)脈炎的存在并不能排除IgG4相關(guān)性疾病的診斷。動(dòng)脈炎在自身免疫性胰腺炎和IgG4相關(guān)性疾病的肺部病變中也時(shí)有發(fā)生。IgG4相關(guān)性疾病的動(dòng)脈炎特征是有或無管腔閉塞的非壞死性淋巴漿細(xì)胞浸潤，類似于閉塞性靜脈炎。無動(dòng)脈炎壞死形態(tài)。

3、組織病理學(xué)特征與IgG4相關(guān)性疾病診斷的不一致性

與IgG4相關(guān)性疾病的診斷相對(duì)不一致的兩個(gè)特征：（1）存在上皮樣細(xì)胞肉芽腫；（2）明顯中性粒細(xì)胞浸潤。肉芽腫的存在通常就排除了IgG4相關(guān)性疾病的診斷，除非肉芽腫表現(xiàn)為：在典型IgG4相關(guān)性疾病背景中同時(shí)存在的病變/疾病。同樣，這種疾病也很少發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞。中性粒細(xì)胞微膿腫和壞死區(qū)也不是IgG4相關(guān)性疾病的主要特征，除非存在浸潤和潰瘍，特別是上消化道。支氣管肺泡內(nèi)可見小的中性粒細(xì)胞聚集。

中性粒細(xì)胞、壞死和巨細(xì)胞的存在增加了肉芽腫病伴多血管炎的風(fēng)險(xiǎn)（以前的Wegener’s）。

三、IgG4染色定量評(píng)估

IgG4免疫染色是IgG4相關(guān)性疾病病理診斷的重要檢測(cè)方法（圖2a和b）。這尤其適用于血清IgG4水平不高的病例。有人可能會(huì)說，對(duì)于明確的病例（例如：Whipple手術(shù)時(shí)獲取的樣本或IgG4相關(guān)性涎腺炎），沒有必要進(jìn)行免疫組化染色。然而，即使這些病例也強(qiáng)烈推薦IgG4免疫組化染色，因?yàn)樗且环N簡(jiǎn)單、重復(fù)性高的檢測(cè)方法，并且為診斷提供了強(qiáng)有力的確定性證據(jù)。

圖2 IgG4相關(guān)性淚腺炎中IgG和 IgG4免疫組化染色。大部分IgG陽性漿細(xì)胞（a）呈IgG4陽性（b）。a示IgG免疫組化染色，b示IgG4免疫組化染色（×200）。

1、IgG4⁺漿細(xì)胞數(shù)量適當(dāng)臨界點(diǎn)

IgG4相關(guān)性胰腺炎（I型自身免疫性胰腺炎）中，如果IgG4⁺漿細(xì)胞＞30/hpf，則視為其特異性可以接受。此外，IgG4⁺漿細(xì)胞呈密集、彌漫性浸潤時(shí)其數(shù)量＞50/hpf，此時(shí)視為具有高度特異性?；顧z樣本中，提議IgG4⁺漿細(xì)胞＞10/hpf作為綜合性診斷模板中的一項(xiàng)診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，由于做出診斷時(shí)纖維化占主要優(yōu)勢(shì)，適當(dāng)臨界點(diǎn)可能會(huì)因器官而異。其中一個(gè)主要的例子就是IgG4相關(guān)性腹膜后纖維化。同時(shí)，一些部位的數(shù)據(jù)有限。我們針對(duì)每個(gè)器官提出了一組特定的臨界點(diǎn)（圖3）。這里值得再次強(qiáng)調(diào)的是，達(dá)到IgG4免疫過氧化物酶染色閾值的樣本并不一定適合診斷IgG4相關(guān)性疾病。IgG4相關(guān)性疾病的診斷需要仔細(xì)并且慎重的與樣本組織病理學(xué)特征、臨床和放射學(xué)結(jié)果相聯(lián)系。

2、IgG4/IgG比率

與IgG4⁺漿細(xì)胞計(jì)數(shù)相比，IgG4⁺/ IgG⁺漿細(xì)胞比率在IgG4相關(guān)性疾病診斷方面是一個(gè)更為有效的參考數(shù)值。 如上所述，由于大量漿細(xì)胞的存在，一些非IgG4相關(guān)性疾病的炎性病變的高倍視野中伴有大量的IgG4⁺漿細(xì)胞。因此，僅憑IgG4⁺漿細(xì)胞計(jì)數(shù)對(duì)于區(qū)分IgG4相關(guān)性疾病和其他一些不在此疾病譜的疾病可能無所幫助。

一些研究人員提議，IgG4⁺/IgG⁺漿細(xì)胞比率＞40%可以作為任何器官的全面性臨界值。實(shí)際上，大多數(shù)部位所記錄的IgG4相關(guān)性疾病中，IgG4⁺/IgG⁺漿細(xì)胞比率＞40%。此外，日本已經(jīng)達(dá)成共識(shí)，將其作為IgG4相關(guān)性疾病的組織學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)。然而，在缺乏其他確定發(fā)現(xiàn)的情況下，我們并不接受IgG4⁺/IgG⁺漿細(xì)胞比率＞40%就足以作為診斷IgG4相關(guān)性疾病的病理依據(jù)。這尤其適用于每個(gè)高倍視野IgG4總計(jì)數(shù)較低的情況。例如：一個(gè)病例中， IgG4⁺漿細(xì)胞為5/hpf， IgG⁺漿細(xì)胞為10/hpf，那么IgG4⁺/IgG⁺漿細(xì)胞比率為50%，但是在缺乏典型病理學(xué)特征和相應(yīng)臨床表現(xiàn)的情況下，“IgG4相關(guān)性疾病”的病理學(xué)診斷難以成立。

還有另外一些情況也會(huì)出現(xiàn)IgG4/IgG比率的升高，因?yàn)楦鞣N各樣的非IgG4相關(guān)性疾病可以出現(xiàn)IgG4/IgG比率＞40%。例如：有時(shí)伴白介素6（IL-6）血漿水平升高的一些疾?。ɡ纾憾嘀行男?/span>Castleman病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）和其他免疫介導(dǎo)性疾病，其組織內(nèi)有時(shí)候出現(xiàn)大量IgG4⁺漿細(xì)胞（IgG4⁺/IgG⁺漿細(xì)胞比率＞40%）且血漿IgG4水平升高。

3、IgG4免疫染色半定量分析方法

目前尚無金標(biāo)準(zhǔn)方法計(jì)數(shù)IgG4⁺漿細(xì)胞。雖然IgG免疫染色常伴有較重的背景染色，但是該方法在石蠟包埋組織中具有良好的效果，易于辨認(rèn)、細(xì)胞質(zhì)呈強(qiáng)陽性，為IgG4相關(guān)性疾病的診斷提供了必不可少的輔助手段。準(zhǔn)確的IgG4⁺/ IgG⁺比率有時(shí)很難獲得，因?yàn)?/span>IgG背景著色較重。

大多數(shù)已發(fā)表研究性文獻(xiàn)并沒有指定精確方法用于計(jì)數(shù)IgG4⁺漿細(xì)胞，但Shrestha等最近對(duì)他們的方法進(jìn)行了詳細(xì)描述。我們建議對(duì)IgG4和IgG染色進(jìn)行定量分析，不鼓勵(lì)簡(jiǎn)單地觀察切片。當(dāng)觀察到的IgG4⁺漿細(xì)胞數(shù)量相當(dāng)大時(shí)，“gestalt”方法可能適合于診斷（圖2）。兩種通用的IgG4計(jì)數(shù)方法似乎合適：（1）相同顯微鏡視野（×40物鏡）打印照片中計(jì)數(shù)IgG4⁺和IgG⁺漿細(xì)胞數(shù)量；（2）顯微鏡下直接計(jì)數(shù)。兩種方法均可接受并提供了可靠性措施。

由于IgG4⁺細(xì)胞分布可能不一致，僅計(jì)數(shù)IgG4強(qiáng)陽性中心（hot spots）區(qū)域可能更具代表性。如果存在許多無IgG4⁺細(xì)胞的干預(yù)性顯微視野，那么隨機(jī)計(jì)數(shù)就有可能導(dǎo)致對(duì)IgG4⁺細(xì)胞數(shù)量的低估。然而，一般來說，大多數(shù)部位發(fā)生的IgG4相關(guān)性疾病中，IgG4⁺細(xì)胞傾向于呈彌漫性增加，而非其他疾病中所示IgG4⁺細(xì)胞呈灶性聚集。

最佳的報(bào)告方法就是指出用于IgG4計(jì)數(shù)的顯微鏡視野的精確大小。然而，在外科病理學(xué)日常工作中，很難做到這樣的精確性。我們承認(rèn)這一挑戰(zhàn)，以及與這種染色定量相關(guān)的其他一些不可避免的問題（例如：計(jì)數(shù)視野數(shù)量的規(guī)范）。另一種方法就是根據(jù)目鏡視野直徑調(diào)整診斷所需的IgG4⁺細(xì)胞計(jì)數(shù)（附表1）。雖然沒有單一的計(jì)數(shù)方法優(yōu)于其他所有方法，但是我們推薦計(jì)數(shù)三個(gè)IgG4⁺漿細(xì)胞數(shù)量最多的高倍視野（×40），然后計(jì)算這些視野內(nèi)IgG4⁺漿細(xì)胞的平均數(shù)。相同三個(gè)視野，計(jì)算IgG4⁺/ IgG⁺比率。

4、IgG4免疫組化染色技術(shù)問題

大多數(shù)病理實(shí)驗(yàn)室使用小鼠抗人類IgG4的單克隆抗體（克隆HP6025），該抗體與IgG4分子的Fc部分結(jié)合。一些研究小組也使用多克隆抗體。抗體類型對(duì)IgG4⁺漿細(xì)胞計(jì)數(shù)無顯著影響。然而，單克隆抗體更可靠，因?yàn)闈{細(xì)胞染色更清楚。采用蛋白酶或熱處理法修復(fù)抗原有助于產(chǎn)生高對(duì)比度信號(hào)。有時(shí)候背景染色很深（特別是IgG4相關(guān)性疾?。赡苁怯捎跐B透入血漿的IgG4或浸潤性漿細(xì)胞分泌的蛋白。

5、IgG4相關(guān)性疾病的其他生物學(xué)標(biāo)記

目前，IgG4是應(yīng)用于組織切片的最可靠生物學(xué)標(biāo)記物。其他關(guān)于潛在性組織生物標(biāo)記物的研究很少。IgG4相關(guān)性疾病中，FOXP3⁺調(diào)節(jié)T細(xì)胞數(shù)量增加。一項(xiàng)研究顯示，肝胰管壺腹活檢標(biāo)本中FOXP3⁺淋巴細(xì)胞檢測(cè)對(duì)于自身免疫性胰腺炎的診斷非常有價(jià)值。然而，FOXP3免疫組化染色的診斷價(jià)值有限，因?yàn)槠涮禺愋缘陀?/span>IgG4免疫組化染色?？紤]到IgG4相關(guān)性疾病存在Th-2主導(dǎo)的免疫反應(yīng)，Th-2型細(xì)胞因子或趨化因子免疫組化染色是另外一種潛在性方法，但是用于石蠟包埋切片的可靠性抗體還未上市。

所累及部位，免疫組化染色計(jì)算IgG4⁺/ IgG⁺漿細(xì)胞比率廣泛用于評(píng)估向IgG4產(chǎn)生的優(yōu)先轉(zhuǎn)變。我們不推薦使用IgG1，因?yàn)楣嫉臄?shù)據(jù)有限。

6、非IgG4相關(guān)疾病伴IgG4陽性細(xì)胞數(shù)量增加

現(xiàn)在已有充分證據(jù)證明，IgG4相關(guān)性疾病譜外存在大量疾病可以伴有組織中IgG4⁺漿細(xì)胞數(shù)量增加。

（1）炎癥性疾病

潛在伴有IgG4⁺漿細(xì)胞數(shù)量增加的炎癥性疾病包括：口腔炎癥性疾病、原發(fā)性硬化性膽管炎、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體相關(guān)性血管炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、鼻竇炎、Rosai-Dorfman病、脾硬化性血管瘤樣結(jié)節(jié)變性、皮膚漿細(xì)胞增多癥、穿孔膠原性疾病、自身免疫性萎縮性胃炎（惡性貧血）。許多IgG4⁺漿細(xì)胞也可以存在于淋巴增殖性疾?。ɡ纾憾嘀行男?/span>Castleman病）、甚或非特異性疾?。ɡ纾悍文撃[）或膽道黃色肉芽腫性炎。然而，所有這些情況并非一致呈IgG4豐富的炎癥，并且都缺乏IgG4相關(guān)性疾病之特征性組織病理學(xué)特征。這些疾病被排除在IgG4相關(guān)性疾病之外，盡管在某些情況下存在IgG4⁺漿細(xì)胞數(shù)量的增加。

（2）淋巴瘤

可能為IgG⁴相關(guān)性疾病伴旺熾性淋巴漿細(xì)胞浸潤情況下，必須排除低度B細(xì)胞淋巴瘤，特別是當(dāng)漿細(xì)胞表現(xiàn)出不典型特征（例如：細(xì)胞核顯著或細(xì)胞質(zhì)內(nèi)包涵體）。類似IgG4相關(guān)性疾病的淋巴瘤通常是結(jié)外邊緣區(qū)淋巴瘤，有時(shí)是濾泡淋巴瘤和血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤。如果發(fā)現(xiàn)片狀CD20+ B細(xì)胞或限制性免疫球蛋白輕鏈則支持淋巴瘤的診斷。如前所述，IgG4相關(guān)性疾病中大部分淋巴細(xì)胞為T淋巴細(xì)胞；B淋巴細(xì)胞通常存在于結(jié)節(jié)狀聚集區(qū)域中，常常位于反應(yīng)性生發(fā)中心內(nèi)。

（3）惡性腫瘤

癌組織可以伴有不同程度IgG4⁺漿細(xì)胞浸潤。雖然已發(fā)表的數(shù)據(jù)主要局限于胰膽管癌，但這種現(xiàn)象也可能出現(xiàn)在其他惡性腫瘤中。惡性腫瘤組織內(nèi)浸潤性IgG4⁺漿細(xì)胞分布通常不均勻，并且不伴有IgG4相關(guān)性疾病其他一些典型組織學(xué)特征（例如：席紋狀纖維化或閉塞性靜脈炎）。IgG4⁺漿細(xì)胞也可以在癌癥的區(qū)域淋巴結(jié)中檢測(cè)到，盡管這種現(xiàn)象的確切頻率和性質(zhì)仍不確定。所報(bào)道的癌和IgG4相關(guān)性疾病同時(shí)發(fā)生的情況是否代表真正的聯(lián)合或非特異性癌旁IgG4反應(yīng)這一問題仍尚無定論。

腫瘤內(nèi)IgG4⁺漿細(xì)胞數(shù)量增加并不足以表明腫瘤就是起源于IgG4相關(guān)性疾病背景。有時(shí)富含IgG4⁺漿細(xì)胞的瘤旁組織可以類似IgG4相關(guān)性疾病。因此，惡性腫瘤周圍進(jìn)行穿刺活檢可能被誤診為IgG4相關(guān)性疾病。仔細(xì)檢查獲取組織IgG4相關(guān)性疾病所特有的組織病理學(xué)特征，有助于避免這種診斷陷阱，但在模棱兩可的情況下，通常需要獲取更多組織。

四、IgG4相關(guān)性疾病診斷術(shù)語

IgG4相關(guān)性疾病的病理診斷我們采用三層診斷性術(shù)語（圖3）。當(dāng)與IgG4免疫染色一起檢查時(shí)，診斷“IgG4相關(guān)性疾病”的基本前提就是具有高度特異性的組織學(xué)特征（密集的淋巴漿細(xì)胞浸潤、纖維化[至少局部呈席紋狀排列]、閉塞性靜脈炎）。然而，在明確診斷IgG4相關(guān)性疾病之前，需要考慮整個(gè)臨床背景。

（1）組織病理學(xué)高度提示為IgG4相關(guān)性疾??；

（2）組織病理學(xué)特征可能為IgG4相關(guān)性疾?。?/span>

（3）組織病理學(xué)證據(jù)不足以診斷為IgG4相關(guān)性疾病。

IgG4相關(guān)性疾病的組織學(xué)特征在各個(gè)器官及器官系統(tǒng)中具有廣泛的相似性，但是一些部位（如上所述）與這一“中心范式”不同。這些標(biāo)準(zhǔn)可能不適用于某些受累部位，包括淋巴結(jié)、肺IgG4相關(guān)性疾病中的一些病例、及口腔粘膜活檢（表1）。這些器官的組織學(xué)變化多種多樣，可以類似于這些器官中流行的其他一些疾病。因此，這些部位“IgG4相關(guān)性疾病”組織病理學(xué)診斷很大程度上依賴于IgG4⁺漿細(xì)胞數(shù)量以及IgG4⁺/ IgG⁺漿細(xì)胞比率。

1、組織病理學(xué)高度提示為IgG4相關(guān)疾病

這類疾病至少需要具有以下兩種組織學(xué)特征。其中淚腺是一例外，該部位可能沒有席紋狀纖維化和閉塞性靜脈炎。因此，具有一個(gè)IgG4相關(guān)性疾病的組織學(xué)特征時(shí)可能誤診為淚腺炎。

（1）密集的淋巴漿細(xì)胞浸潤；

（2）纖維化，通常含有特征性席紋狀結(jié)構(gòu)；

（3）閉塞靜脈炎。

診斷所必需的IgG4計(jì)數(shù)在受累器官中各不相同，每高倍視野10至200個(gè)細(xì)胞不等。與穿刺活檢標(biāo)本相比，外科手術(shù)標(biāo)本通常含有較大量的IgG4⁺漿細(xì)胞。同時(shí)，IgG4+/ IgG⁺漿細(xì)胞比率也需要大于40%。當(dāng)主動(dòng)脈標(biāo)本進(jìn)行評(píng)估時(shí)，我們提議細(xì)胞比率＞50%為是最低標(biāo)準(zhǔn)，因?yàn)橐恍┣闆r下動(dòng)脈粥樣硬化和巨細(xì)胞或傳染性主動(dòng)脈炎IgG4+/ IgG⁺漿細(xì)胞比率可以接近40%。

大多數(shù)符合這些標(biāo)準(zhǔn)的病例表現(xiàn)為IgG4相關(guān)性疾病典型臨床及血清學(xué)表現(xiàn)。少數(shù)病例缺乏這些標(biāo)準(zhǔn)，但組織病理學(xué)將呈現(xiàn)關(guān)鍵特征。

2、組織病理學(xué)特征可能為IgG4相關(guān)性疾病

這些病例要么缺乏IgG4相關(guān)性疾病的完整組織學(xué)特征，要么缺乏IgG4相關(guān)性疾病的免疫組化表達(dá)譜。這一類別也適用于IgG4相關(guān)性疾病概念尚未完全確立的器官。這些病例通常符合以下三種臨床情況之一：

（1）僅具有一項(xiàng)組織病理學(xué)特征的病例，典型的密集淋巴漿細(xì)胞浸潤，并且需要大量IgG4⁺細(xì)胞。一些非IgG4相關(guān)性疾病符合這些標(biāo)準(zhǔn)。

（2）穿刺活檢：雖然穿刺活檢通?？梢詾镮gG4相關(guān)性疾病的診斷提供充分證據(jù)，但在某些情況下，穿刺活檢標(biāo)本并不能呈現(xiàn)完整的組織學(xué)特征。沒有足夠的證據(jù)支持使用細(xì)針穿刺活檢和細(xì)胞塊制備可以診斷IgG4相關(guān)性疾病。

（3）腦膜和皮膚疾病：已發(fā)表的關(guān)于這些器官中IgG4相關(guān)性疾病的數(shù)據(jù)有限。

組織學(xué)診斷為“可能為IgG4相關(guān)性疾病”的患者需要獲取臨床、血清學(xué)或放射學(xué)證據(jù)來確定IgG4相關(guān)性疾病的診斷。

1）血漿IgG4水平＞135 mg/dl；

2）累及其他器官，如放射學(xué)或病理學(xué)檢查證實(shí)。

3、組織病理學(xué)證據(jù)不足以診斷為IgG4相關(guān)性疾病

這些病例不屬于上述兩類。這一分類并不一定完全排除IgG4相關(guān)性疾病的診斷。潛在的原因包括取樣誤差、先前治療影響以及進(jìn)展為纖維化階段。

4、提示IgG4相關(guān)性疾病累及新器官/部位最低標(biāo)準(zhǔn)

如果考慮IgG4相關(guān)性疾病累及先前未被認(rèn)識(shí)的器官或部位，我們建議必須滿足以下標(biāo)準(zhǔn)：

（1）特征性組織病理學(xué)表現(xiàn)伴IgG4⁺漿細(xì)胞水平及IgG4⁺/ IgG⁺漿細(xì)胞比率升高；

（2）血清IgG4濃度增高；

（3）對(duì)糖皮質(zhì)激素治療有效；

（4）報(bào)告有其他受累器官與IgG4相關(guān)性疾病相符。

適當(dāng)?shù)慕M織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)是必要的，但它們不足以確定一個(gè)新的IgG4相關(guān)性疾病的表現(xiàn)/部位。關(guān)于IgG4相關(guān)性疾病的一些早期研究中，適當(dāng)?shù)慕M織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)，另外僅需要一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)（通常是血清IgG4水平升高或累及其他器官）就足以診斷。

五、結(jié)論

IgG4相關(guān)性疾病是新近發(fā)現(xiàn)一種多器官系統(tǒng)性疾病，其病理特征在各種不同的器官系統(tǒng)中基本一致。盡管IgG4在該病中的確切作用尚不清楚，但在適當(dāng)?shù)慕M織病理學(xué)和臨床背景下，其與漿細(xì)胞在組織中的出現(xiàn)為診斷提供了一個(gè)可靠的生物學(xué)標(biāo)記。

IgG4相關(guān)性疾病的診斷需要病理醫(yī)師和主治醫(yī)師共同合作。這種溝通對(duì)于排除其他各種可能顯示血清和組織IgG4水平升高的疾病至關(guān)重要。單純性IgG4⁺漿細(xì)胞的存在或IgG4⁺/ IgG⁺漿細(xì)胞比率升高是一種相對(duì)非特異性發(fā)現(xiàn)。IgG4相關(guān)性疾病的診斷依賴于組織病理學(xué)特征和IgG4⁺漿細(xì)胞數(shù)量增加同時(shí)存在。我們提出了一種診斷“IgG4相關(guān)性疾病”的術(shù)語方案，該方案主要基于活檢的形態(tài)學(xué)特征。組織IgG4計(jì)數(shù)以及IgG4/IgG比率是次要的。該指南中所提出的指導(dǎo)方針并不能取代仔細(xì)的臨床病理相關(guān)性和可靠的臨床判斷。隨著這種疾病范圍的不斷擴(kuò)大，我們提倡使用嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)來接受新提出的器官或部位作為IgG4相關(guān)性疾病譜的組成部分。

文獻(xiàn)：

Deshpande V, Zen Y, Chan JK, et al. Consensus statement on the pathology of IgG4-related disease [J]. Mod Pathol, 2012, 25(9):1181-1192.