p53基因，參與調(diào)控細(xì)胞周期、DNA修復(fù)、細(xì)胞凋亡以及細(xì)胞代謝通路等。是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)腫瘤抑制因子，也是最著名的抑癌基因，人類腫瘤細(xì)胞中最常見的突變基因，超過一半的癌癥中發(fā)現(xiàn)存在p53基因突變。

癌細(xì)胞通常會表現(xiàn)出代謝過程的增加以滿足其快速分裂增殖的能量需求。腫瘤細(xì)胞中代謝的增加會帶來大量的副產(chǎn)物——氨，然而，目前還不清楚尚腫瘤細(xì)胞如何處理過量的氨以及氨積累可能導(dǎo)致的結(jié)果。

2019年3月6日，清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院江鵬研究員作為通訊作者在 Nature 雜志發(fā)表題為：p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis 的研究論文。

該研究首次將p53與尿素循環(huán)和氨代謝聯(lián)系起來，并進(jìn)一步揭示了氨在控制多胺生物合成和細(xì)胞增殖中的作用。發(fā)現(xiàn)并證實(shí)著名抑癌基因 p53 通過抑制尿素循環(huán)來調(diào)節(jié)氨代謝，從而抑制腫瘤的生長。

通訊作者：江鵬；第一作者：李樂

尿素循環(huán)（urea cycle）用于消除由人體內(nèi)蛋白質(zhì)分解或含氮化合物合成產(chǎn)生的過量氮和氨。尿素循環(huán)酶還操縱某些類型腫瘤中的核苷酸代謝。

尿素循環(huán)和多胺代謝途徑

三種尿素循環(huán)基因CPS1、OTC和ARG1的mRNA的表達(dá)在幾種p53缺失的腫瘤細(xì)胞系中相對于其野生型對照相比表達(dá)增加，在HEK293細(xì)胞過表達(dá)p53，會抑制這三個(gè)基因的mRNA表達(dá)。

通過Luciferase報(bào)告基因?qū)嶒?yàn)，證實(shí)p53基因通過直接的靶向作用關(guān)系抑制CPS1、OTC和ARG1這三個(gè)基因的表達(dá)。

ODC是多胺合成過程中的限速酶，p53基因通過抑制尿素循環(huán)導(dǎo)致氨積累，氨積累會導(dǎo)致ODC的mRNA翻譯顯著降低，從而降低多胺合成速率，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和生長。

通過控制尿素循環(huán)的一半以上步驟，p53對氨代謝的強(qiáng)烈監(jiān)視使腫瘤受到抑制，這也表明尿素循環(huán)和氨代謝在腫瘤發(fā)生中的重要性及其作為治療靶標(biāo)的潛力。