美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）近日發(fā)布審查結(jié)論：與另一種痛風(fēng)藥物別嘌醇（allopurinol）相比，武田制藥痛風(fēng)藥物Uloric（febuxostat，非布司他）的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。這一結(jié)論是基于FDA對(duì)一項(xiàng)上市后安全性臨床研究結(jié)果的深入回顧，該研究發(fā)現(xiàn)：Uloric的心臟相關(guān)死亡風(fēng)險(xiǎn)和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)均有所增加。

因此，F(xiàn)DA將更新Uloric的處方信息，增加一則黑框警告，同時(shí)增加一則新的患者用藥指南。此外，F(xiàn)DA還將把Uloric的用藥限制于對(duì)別嘌醇不能有效治療或經(jīng)歷嚴(yán)重副作用的痛風(fēng)患者。

患者信息：如果你有心臟病或中風(fēng)的病史，應(yīng)告訴你的醫(yī)療保健專家，并討論使用Uloric治療痛風(fēng)的益處和風(fēng)險(xiǎn)。如果在服用Uloric時(shí)出現(xiàn)以下癥狀，請(qǐng)立即就醫(yī)：胸痛、呼吸急促、心跳過(guò)快或不規(guī)則、身體一側(cè)麻木或虛弱、頭暈、說(shuō)話困難、突然劇烈頭痛。在咨詢醫(yī)療保健專業(yè)人員之前，不要停止服用Uloric，因?yàn)檫@樣做會(huì)使你的痛風(fēng)惡化。

醫(yī)療專業(yè)人員信息：應(yīng)保留Uloric僅用于對(duì)別嘌醇治療失敗或不耐受的痛風(fēng)患者。告知患者關(guān)于Uloric的心血管風(fēng)險(xiǎn)，并建議他們?nèi)绻霈F(xiàn)上述癥狀應(yīng)立即就醫(yī)。

痛風(fēng)是一種由血清中嘌呤代謝終產(chǎn)物尿酸（uric acid）過(guò)量聚集導(dǎo)致的關(guān)節(jié)炎性疾病，可導(dǎo)致一個(gè)或多個(gè)關(guān)節(jié)突然發(fā)紅、腫脹和疼痛。Uloric通過(guò)降低血液中的尿酸水平發(fā)揮作用。這是一種慢性疾病，在美國(guó)約有830萬(wàn)成年人收到影響。目前，治療痛風(fēng)的藥物數(shù)量有限，對(duì)這種疾病的治療需求尚未滿足。

Uloric于2009年2月獲得FDA批準(zhǔn)用于痛風(fēng)成人患者的治療，當(dāng)時(shí)其處方信息中納入了一則關(guān)于Uloric治療患者時(shí)可能發(fā)生心血管事件的警告和預(yù)防措施，并要求藥物制藥商武田開(kāi)展一項(xiàng)大規(guī)模的上市后安全性臨床研究。該研究在6000多例痛風(fēng)患者中開(kāi)展，這些患者接受Uloric或別嘌醇治療。主要結(jié)局是心臟相關(guān)死亡、非致死性心臟病發(fā)作、非致死性卒中以及需要干預(yù)的心臟供血不足（不穩(wěn)定性心絞痛）的復(fù)合。

結(jié)果表明，與別嘌醇相比，Uloric并沒(méi)有增加這些合并事件的風(fēng)險(xiǎn)（見(jiàn)數(shù)據(jù)摘要）。然而，當(dāng)分別評(píng)估結(jié)果時(shí)，Uloric顯示出心臟相關(guān)死亡和全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。在接受Uloric治療的患者中，每1000例患者一年內(nèi)因心臟相關(guān)原因死亡患者為15例，而別嘌醇治療為11例。此外，每1000名接受Uloric治療一年死于任何原因的患者為26人，別嘌醇為22人。該安全研究也在2019年1月11日舉行的外部專家公共咨詢委員會(huì)會(huì)議上進(jìn)行了討論。

為了幫助FDA跟蹤藥物的安全問(wèn)題，F(xiàn)DA敦促患者和醫(yī)療保健專業(yè)人員向FDA藥品不良反應(yīng)報(bào)告系統(tǒng)MedWatch報(bào)告有關(guān)Uloric或其他藥物的副作用。

黑框警告及限制用藥危及商業(yè)前景，Uloric中國(guó)適應(yīng)癥是否有變？

對(duì)于武田而言，F(xiàn)DA的決定將使Uloric治療限制在美國(guó)約830萬(wàn)成人痛風(fēng)患者中的一小部分人群中，這將會(huì)嚴(yán)重影響Uloric的商業(yè)前景。該藥是武田投資組合中不斷增長(zhǎng)的藥物之一，在截止2018年12月的9個(gè)月里，Uloric的銷售額達(dá)到了405億日元（約合3.66億美元），較2017年增長(zhǎng)15.7%，幾乎所有的銷售額都來(lái)自美國(guó)市場(chǎng)。黑框警告和限制二線用藥可能會(huì)危及該藥的增長(zhǎng)。不過(guò)，武田發(fā)言人在發(fā)送給FiercePharma網(wǎng)站的一封電子郵件聲明中稱，“我們認(rèn)為，Uloric標(biāo)簽更新是恰當(dāng)?shù)?，以確保醫(yī)生和患者有全面和準(zhǔn)確的信息來(lái)做出明智的治療決定。”

但此次并非Uloric首次爆出安全問(wèn)題。監(jiān)管方面，Uloric在2005年和2006年因臨床試驗(yàn)中出現(xiàn)的心血管問(wèn)題兩次遭遇FDA拒絕。之后，武田開(kāi)展了第三項(xiàng)臨床研究，但并沒(méi)有出現(xiàn)相同的安全問(wèn)題，因此FDA對(duì)Uloric給予了批準(zhǔn)，使該藥成為近40年來(lái)獲批的首個(gè)用于治療高尿酸癥的痛風(fēng)藥物，但FDA在該藥標(biāo)簽的“警告和預(yù)防措施”部分包含了心血管安全數(shù)據(jù)。

之后，F(xiàn)DA要求武田開(kāi)展上市后安全性研究，也就是本文前面提及的研究，結(jié)果數(shù)據(jù)再次顯示出令人擔(dān)憂的安全問(wèn)題。2018年6月，美國(guó)當(dāng)?shù)匾患蚁M(fèi)者宣傳組織Public Citizen甚至請(qǐng)求FDA將Uloric撤出全美市場(chǎng)，并稱“有充分證據(jù)表明Uloric造成的嚴(yán)重心血管損害超過(guò)了其他所有的臨床收益”。

在中國(guó)，Uloric（非布司他）已經(jīng)納入2017版國(guó)家醫(yī)保目錄中的乙類藥物，限腎功能不全或別嘌醇過(guò)敏的痛風(fēng)者。此次該藥物黑框警告的變化是否會(huì)影響中國(guó)說(shuō)明書(shū)及患者使用，目前還尚不清楚。