化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價中關(guān)于元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估

（元素雜質(zhì)風(fēng)險評估的思路、方法和步驟）

根據(jù)ICH Q9中描述的質(zhì)量風(fēng)險管理原則，對于元素雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險評估。結(jié)合《已上市化學(xué)仿制藥（注射劑）一致性評價技術(shù)要求（征求意見稿）》的要求：（1）對于原料藥：需關(guān)注對元素雜質(zhì)和遺傳毒性雜質(zhì)的研究和評估；（2）注射劑的CQA包括元素雜質(zhì)，根據(jù)ICH Q3D的規(guī)定，通過科學(xué)和基于風(fēng)險的評估來確定制劑中元素雜質(zhì)的控制策略，包括原輔包、生產(chǎn)設(shè)備等可能引入的元素雜質(zhì)。從上述要求可以看出，對于元素雜質(zhì)的研究和評估，其總體思路都是基于ICH Q9的質(zhì)量風(fēng)險原理，也就是對元素雜質(zhì)進(jìn)行風(fēng)險識別、風(fēng)險評估，并根據(jù)評估結(jié)果制定控制策略。

對元素雜質(zhì)應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險評估，需要理解產(chǎn)品及其生產(chǎn)工藝（ICH Q8和Q11），將風(fēng)險評估與為患者的安全性考慮聯(lián)系起來。因此，針對元素雜質(zhì)，產(chǎn)品風(fēng)險評估的重點(diǎn)是結(jié)合ICH Q3D指南中的PDE值評估藥品中元素雜質(zhì)的水平。

根據(jù)ICH Q9的介紹，進(jìn)行風(fēng)險評估的一般步驟包括：列舉風(fēng)險因素的層次（如魚骨圖、樹狀圖），定義風(fēng)險等級，評估基本要素風(fēng)險，量化分值，從而得出風(fēng)險點(diǎn)，并設(shè)置糾正預(yù)防措施。ICH Q3D介紹的風(fēng)險識別主要包括三個方面：

（1）      確定已知和潛在的元素雜質(zhì)來源，發(fā)現(xiàn)它們進(jìn)入藥品的途徑。

（2）      通過確定實(shí)測或預(yù)測的雜質(zhì)水平并與既有的PDE值比較，評估藥品中存在的特定元素雜質(zhì)。

（3）      總結(jié)和記錄風(fēng)險評估。確定建立于過程中的控制是否充足或是否需要考慮額外的控制來限定藥品中的元素雜質(zhì)。

1、風(fēng)險識別（元素雜質(zhì)的潛在來源）

很多情況下，這些步驟都是同步考慮的。風(fēng)險評估的結(jié)果會是開發(fā)一種確保潛在元素雜質(zhì)不超過PDE值的最終方法的疊加結(jié)果。

首先，我們進(jìn)行風(fēng)險因素的識別和列舉。下面是ICH Q3D列出的藥品元素雜質(zhì)潛在來源，并繪制了一張魚骨圖：

在原料藥、輔料或其它藥品成分的生產(chǎn)過程中有意添加元素（如催化劑）的殘留雜質(zhì)。原料藥的風(fēng)險評估應(yīng)注意潛在包含在藥品中的元素雜質(zhì)。

• 非有意添加且潛在存在于藥品生產(chǎn)所用原料藥、水或輔料中的元素雜質(zhì)。

• 由生產(chǎn)設(shè)備潛在引入到原料藥和/或制劑中的元素雜質(zhì)。

• 由容器密封系統(tǒng)潛在浸出至原料藥和制劑的元素雜質(zhì)。

下圖表示用于藥品生產(chǎn)的典型材料、設(shè)備和成份的實(shí)例。通過上述每一種潛在的來源，元素雜質(zhì)可以任何單獨(dú)或組合的形式被引入到藥品中。風(fēng)險評估過程中，元素雜質(zhì)的每一種來源的潛在貢獻(xiàn)都需考慮，以確定元素雜質(zhì)對藥品的整體貢獻(xiàn)情況。

* 通過過程理解、設(shè)備選擇、設(shè)備認(rèn)證和實(shí)施良好生產(chǎn)管理規(guī)范（GMP）可以降低元素雜質(zhì)的引入風(fēng)險。

** 如在生產(chǎn)過程中使用純化水或注射用水，應(yīng)遵從藥典（如：歐洲藥典、日本藥典、美國藥典）的水質(zhì)量要求，降低從水中引入元素雜質(zhì)的風(fēng)險。

2、風(fēng)險要素評估（潛在元素雜質(zhì)的鑒定、總結(jié)建議考慮的元素、對要素進(jìn)行評估）

（1）潛在元素雜質(zhì)的鑒定

對于不同來源、不同去向的元素雜質(zhì)，風(fēng)險大小不同，也就是說“從哪來”“到哪去”很重要，直接關(guān)系著安全性風(fēng)險。對潛在元素雜質(zhì)的鑒定主要通過2個維度來分析：（1）有意添加還是非有意添加（2）給藥途徑是口服、注射還是吸入。

由有意添加的催化劑和無機(jī)試劑引入的潛在元素雜質(zhì)：如果有意添加任何下表列出的元素，則應(yīng)在風(fēng)險評估中予以考慮。此類潛在雜質(zhì)的身份已知，其控制技術(shù)也易于表征和確定。

可能存在于原料藥和/或輔料中的潛在元素雜質(zhì)：盡管不是有意添加，有些元素雜質(zhì)也可能出現(xiàn)在某些原料藥和/或輔料中。這些元素被引入到藥品中的可能性也應(yīng)在風(fēng)險評估中反映。

口服給藥途徑的風(fēng)險評估應(yīng)評估1和2A類元素雜質(zhì)在藥品中的可能性。注射和吸入給藥途徑的風(fēng)險評估應(yīng)評估包含表中所示的1、2A和3類的元素雜質(zhì)的可能性。

由生產(chǎn)設(shè)備引入的潛在元素雜質(zhì)：來源于此的元素雜質(zhì)貢獻(xiàn)量是有限的，應(yīng)根據(jù)藥品生產(chǎn)所用的生產(chǎn)設(shè)備確定需考慮的元素雜質(zhì)的亞類。工藝知識的應(yīng)用、設(shè)備的選擇、設(shè)備的認(rèn)證以及GMP的控制都能保證來自生產(chǎn)設(shè)備的元素雜質(zhì)的低貢獻(xiàn)量?；趯εc藥品成分接觸的生產(chǎn)設(shè)備成分組成的認(rèn)知，應(yīng)對關(guān)注的特定元素雜質(zhì)進(jìn)行評估。此來源元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估能夠潛在地被應(yīng)用于有著相似生產(chǎn)工藝的多種藥品。

通常，當(dāng)評估從生產(chǎn)設(shè)備中浸出或遷移元素雜質(zhì)的可能性時，一個具體原料藥的制備過程比制劑過程更具代表性。來自制劑生產(chǎn)設(shè)備的元素雜質(zhì)預(yù)計(jì)會低于觀察到的原料藥生產(chǎn)設(shè)備的貢獻(xiàn)值。然而，基于對過程的認(rèn)知或理解，如果不是上述這種情況，申請者還應(yīng)在風(fēng)險評估中考慮從制劑生產(chǎn)設(shè)備引入元素雜質(zhì)的可能性（如：熱熔擠出）。

從容器密封系統(tǒng)浸出的元素雜質(zhì)：應(yīng)基于對特定藥品類型與其包材之間潛在相互作用的科學(xué)理解，對容器密封系統(tǒng)引入的潛在元素雜質(zhì)進(jìn)行鑒定。當(dāng)包材的綜述資料表明容器密封系統(tǒng)不含元素雜質(zhì)時，則無需再進(jìn)行額外的風(fēng)險評估。已知元素被浸出進(jìn)入固體制劑的可能性極小，因此無需在風(fēng)險評估中做進(jìn)一步的考慮。而在有效期內(nèi)的液體和半固體制劑，元素雜質(zhì)由容器密封系統(tǒng)浸出的可能性很高。應(yīng)進(jìn)行研究以了解容器密封系統(tǒng)（洗滌、滅菌、輻射等操作后）潛在浸出雜質(zhì)。這類元素雜質(zhì)通常會在制劑的容器密封系統(tǒng)評估過程中得以處理。

需考慮的因素（液體和半固體制劑）包括但不限于：

• 親水性/疏水性；

• 離子含量；

• PH；

• 溫度（冷鏈與室溫的對比和工藝條件）；

• 接觸表面積；

• 容器/部件組成；

• 終端滅菌；

• 包裝過程；

• 部件滅菌；

• 貯存期限。

（2）總結(jié)建議考慮的元素

在ICH Q3D 中，建議考慮的元素這一部分和上一步潛在元素雜質(zhì)的鑒定是融為一體的，也就是Q3D指南給出了應(yīng)考慮的元素的一般規(guī)定，具體規(guī)定如下表所示：

風(fēng)險評估中應(yīng)考慮的元素

但是這里為什么這里單獨(dú)把它作為一個步驟呢？因?yàn)楦鶕?jù)實(shí)際情況我們刻意添加的元素不止表中列舉的這么多，而且考慮到Q3D指南以外的其他元素雜質(zhì)指南，包括包材相容性指南等等還可能會考慮其他元素，所以把“決定要研究那些元素”作為一個單獨(dú)的小步驟。

（3）對風(fēng)險要素的評估

根據(jù)潛在元素雜質(zhì)鑒定程序，存在以下兩種可能：

1) 風(fēng)險評估過程未鑒定出任何潛在的元素雜質(zhì)。應(yīng)記錄風(fēng)險評估結(jié)論和支持性信息及數(shù)據(jù)。

2) 風(fēng)險評估過程鑒定出一個或多個潛在的元素雜質(zhì)。對于該過程中鑒定出的任何元素雜質(zhì)，風(fēng)險評估均需考慮元素雜質(zhì)的來源多樣性，并記錄評估結(jié)論和支持性信息。

原料藥、輔料、密閉容器系統(tǒng)和生產(chǎn)設(shè)備供應(yīng)商提供的關(guān)于潛在元素雜質(zhì)的信息也有助于申請者的風(fēng)險評估。支持該風(fēng)險評估的數(shù)據(jù)來源包括但不限于：

• 先驗(yàn)知識；

• 公開發(fā)表的文獻(xiàn)；

• 相似工藝的數(shù)據(jù)；

• 供應(yīng)商信息或數(shù)據(jù)；

• 藥物制劑成分檢驗(yàn)；

• 藥品的檢驗(yàn)。

影響藥品中潛在雜質(zhì)水平的因素也需在風(fēng)險評估中予以考慮。這些因素包括但不局限于：

• 在進(jìn)一步的工藝過程中清除元素雜質(zhì)的有效性；

• 元素的天然豐度（對于非有意添加類的元素尤為重要）；

• 對于特定來源的元素雜質(zhì)濃度范圍的先驗(yàn)知識；

• 藥品的組成

3、制定控制策略（風(fēng)險評估過程總結(jié)、元素雜質(zhì)的控制）

（1）風(fēng)險評估過程的總結(jié)

風(fēng)險評估的總結(jié)是通過綜合相關(guān)產(chǎn)品或成分的特定數(shù)據(jù)，并結(jié)合從產(chǎn)品或制備工藝中獲得的信息和認(rèn)知，用以鑒定在藥品中觀察到的顯著存在的元素雜質(zhì)。

總結(jié)中應(yīng)考慮觀察到的或預(yù)測的元素雜質(zhì)水平相對于其PDE值的顯著性。將藥品既定PDE值的30%定義為控制閾值，做為元素雜質(zhì)水平顯著性的衡量指標(biāo)?？刂崎撝悼捎糜谂袛嗍欠裥枰~外的控制。

如果藥品中所有來源的總元素雜質(zhì)水平總是小于PDE的30%，只要申請者對數(shù)據(jù)進(jìn)行了適當(dāng)?shù)脑u估并表明已對元素雜質(zhì)進(jìn)行了足夠的控制，則不再需要額外的控制。

如果風(fēng)險評估無法表明某個元素雜質(zhì)水平始終低于控制閾值，就需要建立控制方法以保證藥品中元素雜質(zhì)水平不超過PDE值。

在使用藥品控制閾值時，應(yīng)考慮元素雜質(zhì)水平的變異性。變異的來源可能包括：

• 分析方法的變異；

• 特定來源的元素雜質(zhì)水平的變異；

• 藥品元素雜質(zhì)水平的變異。

遞交申報(bào)資料時，在缺乏其它證明的情況下，可通過提供3批代表性生產(chǎn)規(guī)?；?批中試規(guī)模的組分或藥品數(shù)據(jù)，用以建立元素雜質(zhì)的水平和變異性。對于一些具有固有變異性的組分（如：礦物來源輔料）還額外的數(shù)據(jù)來應(yīng)用控制閾值。

可接受的總結(jié)和記錄風(fēng)險評估的方法包括：表格、文字形式的評估考慮和結(jié)論的總結(jié)?？偨Y(jié)根據(jù)需要應(yīng)該確定元素雜質(zhì)及其來源以及控制方法和驗(yàn)收標(biāo)準(zhǔn)。

（2）元素雜質(zhì)的控制

元素雜質(zhì)的控制是藥品整體控制策略的一部分，用以確保元素雜質(zhì)不超過PDE值。當(dāng)元素雜質(zhì)水平超過控制閾值時，則需采取額外的手段來確保元素雜質(zhì)水平不超過PDE值。申請者能夠遵循的方法包括但不限于：

• 修正生產(chǎn)工藝的步驟，通過特異或非特異性純化步驟降低元素雜質(zhì)至控制閾值之下；

• 實(shí)施過程或上游控制，旨在將藥品中元素雜質(zhì)的濃度限制在控制閾值以下； 建立輔料或材料（如：合成中間體）的標(biāo)準(zhǔn)限度；

• 建立原料藥的標(biāo)準(zhǔn)限度；

• 建立制劑的標(biāo)準(zhǔn)限度；

• 選擇合適的容器密閉系統(tǒng)。

根據(jù)ICH Q6A的原則對元素雜質(zhì)進(jìn)行定期檢查。

申報(bào)資料中提供的有關(guān)元素雜質(zhì)控制的信息包括但不限于：風(fēng)險評估綜述、適當(dāng)?shù)臄?shù)據(jù)（如需要），以及元素雜質(zhì)限度控制方法的描述。

4、總結(jié)

總結(jié)一下，今天學(xué)習(xí)的主要內(nèi)容是“怎樣做元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估”，下面將上述風(fēng)險評估的步驟匯總?cè)缦拢?/span>

5、其他關(guān)注點(diǎn)

除了一般步驟，對于元素雜質(zhì)的研究和評估，還有幾個注意事項(xiàng)：

（1）PDE和濃度限度的換算

PDE是基于安全性的日最大攝入量，濃度是物質(zhì)在整體中的含量，兩者的轉(zhuǎn)換需結(jié)合藥品的日攝入劑量，在各雜質(zhì)研究指南中均有類似的介紹。ICH Q3D中介紹了多種轉(zhuǎn)換方式，之前學(xué)習(xí)過，在此不再贅述。

（2）元素雜質(zhì)的形態(tài)

元素存在一定形態(tài)的特殊性，即不同形態(tài)下元素雜質(zhì)的安全性風(fēng)險可能不同。個人猜測主要原因可能包括（1）不同形態(tài)下元素雜質(zhì)的化學(xué)活性不同，勢能不同；（2）科學(xué)在不斷發(fā)展，不同形態(tài)元素雜質(zhì)所積累的已知安全性數(shù)據(jù)未必同步。簡單的例子有硅和二氧化硅、鈦和二氧化鈦、鐵和氧化鐵，等等。

ICH Q3D中，形態(tài)的定義為：元素在化學(xué)物質(zhì)中的分布，包括同位素組成、電子或氧化態(tài)，和/或復(fù)合物或分子結(jié)構(gòu)。當(dāng)同種元素不同形態(tài)的毒性已知時，采用預(yù)期出現(xiàn)在藥品中的形態(tài)的毒性信息設(shè)定PDE值。

當(dāng)元素雜質(zhì)測定用于風(fēng)險評估時，可用藥品中總元素雜質(zhì)水平來評估與PDEs的符合性。申請者不必提供形態(tài)信息；但當(dāng)所鑒定的形態(tài)比ICH Q3D附錄3個論中使用的形態(tài)具有更高或更低毒性時，可適用這些信息證明較低或更高的水平的合理性。

當(dāng)藥品組分中總元素雜質(zhì)水平用于風(fēng)險評估時，申請者不必提供某元素雜質(zhì)從其存在組分中釋放的相關(guān)信息。但此信息能夠被用來證明比藥品總元素雜質(zhì)水平具有更高的水平。

（3）生命周期的管理

這一點(diǎn)和其他雜質(zhì)無異，遵循ICH Q10的原則，在生命周期的每個階段都使用基于科學(xué)和風(fēng)險的方法，從而促使藥品整個生命周期的持續(xù)改進(jìn)產(chǎn)品和工藝知識的管理應(yīng)從研發(fā)開始并貫穿于產(chǎn)品商業(yè)生命直至產(chǎn)品撤市。

隨著產(chǎn)品開發(fā)的深入，不斷積累的數(shù)據(jù)可用于控制策略的修正。如果藥品或組分的變更潛在地影響了藥品中元素雜質(zhì)的含量，應(yīng)對風(fēng)險評估進(jìn)行重新評價，包括已建立的元素雜質(zhì)控制方法。這些變更包括但不限于：合成路線、輔料供貨商、原料、工藝、設(shè)備、容器密封系統(tǒng)或設(shè)施的變更。

最后再提一句，雖然標(biāo)題以及我們文章一開始引入元素雜質(zhì)風(fēng)險評估的源頭是化學(xué)仿制注射劑的一致性評價技術(shù)要求，但上述基于ICH Q9和ICH Q3D的元素雜質(zhì)的風(fēng)險評估的適用范圍不僅限于注射劑一致性評價。其適用范圍如ICH Q3D所述，應(yīng)該訂正為：新制劑產(chǎn)品以及含已上市原料藥的新制劑。本指南的適用范圍包括純化蛋白和多肽（含重組或非重組來源的蛋白和多肽）及其衍生物，以及它們作為組分（如：偶聯(lián)物）的制劑，還包括化學(xué)合成的多肽、聚核苷酸、寡糖的制劑。