·腫瘤介入　Tumor intervention·

經(jīng)動脈灌注化療聯(lián)合125I粒子條治療原發(fā)性肝癌合并門脈癌栓的療效分析

吳林霖，　顏志平，　張　雯，　劉清欣，　瞿旭東，　劉凌曉，　王小林，　羅劍鈞

【摘要】目的　比較肝動脈化療栓塞（TACE）聯(lián)合腔內(nèi)植入125I粒子條治療原發(fā)性肝癌合并門脈廣泛癌栓的療效。方法　對72例接受TACE治療的原發(fā)性肝癌合并門靜脈癌栓患者的資料進行回顧性分析，其中32例（A組）在門靜脈內(nèi)植入125I粒子條，同時行TACE治療肝臟原發(fā)灶；40例（B組）僅行TACE治療。分別對兩組患者的門脈癌栓情況、生存期及相關(guān)不良事件進行分析。對治療前后各測量值的改變采用配對樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，用Kaplan-Meier法分析生存時間。結(jié)果　門靜脈內(nèi)植入125I粒子條的技術(shù)成功率為100%，無嚴重相關(guān)不良事件發(fā)生。兩組患者中位生存期分別為 210 d（A組）及141 d（B組），P=0.012，差異有統(tǒng)計學意義。結(jié)論　門靜脈內(nèi)植入125I粒子條能顯著延長原發(fā)性肝癌伴門靜脈廣泛癌栓患者的生存期。

【關(guān)鍵詞】原發(fā)性肝癌；肝動脈化療栓塞；腔內(nèi)植入；125I粒子條；門靜脈；廣泛癌栓

晚期原發(fā)性肝癌（PHC）合并門脈系統(tǒng)癌栓的發(fā)生率可達30%～60.2%。多數(shù)患者已經(jīng)失去了手術(shù)機會，單純的肝動脈化療栓塞（TACE）療效有限。PHC極易侵犯門靜脈形成癌栓，直接導致患者生存期大為縮短。自2008年來，上海中山醫(yī)院介入科開創(chuàng)了門脈內(nèi)植入支架及125I粒子條聯(lián)合TACE治療PHC合并門脈主干癌栓，取得了良好的療效［1-3］。但部分患者因門脈系統(tǒng)癌栓廣泛，二級分支不通暢而無法植入支架，我們采取單純植入125I粒子條的手段［4］，為進一步明確門靜脈內(nèi)植入125I粒子條聯(lián)合TACE治療PHC合并門靜脈癌栓的療效，我們回顧性分析兩組療效。

硝酸；硝酸(1+1)；氫氟酸；鹽酸；鹽硝混酸：鹽酸、硝酸、水的體積比為4∶1∶5；酒石酸；硝酸-酒石酸混酸：稱取80g酒石酸，溶于1000mL硝酸中；銀粒：質(zhì)量分數(shù)不小于99.99%；銀標準溶液：2.00mg/mL，稱取2.0000g銀粒置于250mL燒杯中，加40mL硝酸(1+1)，蓋上表面皿，低溫加熱至完全溶解，煮沸至無黃色煙氣產(chǎn)生，趕盡氮的氧化物，取下冷卻至室溫，用水吹洗表面皿及燒杯壁，移入1000mL棕色容量瓶中，并以水稀釋至刻度，混勻，避光保存；氯化鈉標準滴定溶液：0.1000mol/L，稱取5.8440g氯化鈉(基準試劑)，用水溶解，稀釋至1000mL，混勻。

1　材料與方法

1.1　材料

1.1.1　病例資料　經(jīng)上海中山醫(yī)院倫理委員會批準，對2011年4月至2013年4月在我院接受TACE治療的PHC合并門靜脈廣泛癌栓患者的資料進行回顧性分析。72例患者，其中32例（A組）行TACE治療同時在門靜脈內(nèi)植入125I粒子條，40例（B組）僅行TACE治療。兩組患者術(shù)前一般資料差異無統(tǒng)計學意義（表1）。

表1　兩組患者一般情況及術(shù)中情況
例

性別　肝功能分級組別　合計門脈分支栓塞情況　主瘤形態(tài)　穿刺分支男　女　A　B　癌栓侵犯1級分支A組　32　27　5　13　19　20 B組　40　28　12　16　24　24 χ2值　0.021　0.011 P值　0.886　0.916侵犯2級以上分支　彌漫型12　11 16　19多結(jié)節(jié)型　巨塊型　右　左15　6　20　12 20　11　24　16 0.185 0.669 1.268 0.264 0.271 0.604

1.1.2　主要器材　6711型放射性125I粒子（上海欣科醫(yī)藥有限公司）放射性活度為25.9 MBq/枚，單枚粒子有效長度為3.0 mm，組織穿透能力為1.7 cm，半衰期為60.2 d，外包裹鈦金屬殼長度為4.5 mm，直徑為0.8 mm。

1.2　方法

老婆餅以豬油酥作皮，酥軟而松；餅餡主要有芝麻、糖冬瓜、糖冰肉等，以綠豆茸和黑豆茸最佳。餅形有點像蘇式月餅，色澤金黃，讓人吃后，感覺餅皮酥軟，餡心香滑，十分可口。

1.2.1　術(shù)前檢查　所有患者術(shù)前均行常規(guī)生化、凝血功能、腫瘤標志物檢查；根據(jù)上腹部增強CT或MRI圖像測量腫瘤大小、確定門靜脈系統(tǒng)受累程度，同時術(shù)前均行上腹部超聲檢查，以測量門脈栓塞程度及確定穿刺入路。

1.2.2　治療過程　A組32例患者在超聲導引下，確定穿刺點，利多卡因局部麻醉后，采用21 G超聲穿刺針穿刺肝內(nèi)門靜脈2級分支。成功后送入0.018英寸導絲，設(shè)法通過梗阻段進入門靜脈主干，并入腸系膜上靜脈或脾靜脈。沿0.018英寸導絲送入6 F NEFF外套管。并將0.035英寸導絲沿外套管送至腸系膜上靜脈，交換送入5 F鞘。然后將5 F標記豬尾巴導管送至脾靜脈行門靜脈造影及測壓，測量門靜脈梗阻段長度。植入125I粒子的數(shù)量按公式：梗阻段長度（mm）/（4.5+2）計算，以確保植入的125I粒子產(chǎn)生的輻射完全覆蓋門靜脈梗阻段。將所需的粒子連續(xù)封裝入 4 F無菌醫(yī)用導管內(nèi)，制成呈直線排列的125I粒子條。經(jīng)5 F長鞘，將125I粒子條推送至門靜脈梗阻段并釋放。釋放完畢后，使用3 mm×30 mm彈簧圈閉塞經(jīng)皮肝穿刺道。然后按常規(guī)方法給予肝動脈造影并對腫瘤動脈進行藥物治療和栓塞（圖1）。B組患者：僅對病灶行TACE治療。

圖1　手術(shù)過程圖像

①肝動脈造影；②5 F標記豬尾導管送至脾靜脈行門脈造影；③植入粒子條過程；④植入125I粒子條并栓塞胃底曲張靜脈，粒子條準確定位于門脈段

1.2.3　TACE　參照常規(guī)方法，根據(jù)DSA造影情況及術(shù)前肝功能情況，使用藥物及劑量為FUDR 500~ 1 000 mg，奧沙利鉑100~150 mg，表阿霉素 30~ 50 mg+超液化碘油5～15 ml，并用或不用不同直徑的Embosphere微球或PVA顆粒混合乳劑栓塞；隨后再用1 mm×3 mm明膠海綿小顆粒加強栓塞。栓塞程度根據(jù)瘤體大小及術(shù)前肝功能情況而定。

1.2.4　術(shù)后處理　術(shù)后給予心電圖監(jiān)護，并行保肝、水化、止吐抑酸等對癥處理，術(shù)后1 d，A組患者行SPECT/CT檢查以觀察植入125I粒子條的輻射分布情況。術(shù)后3 d起，所有患者給予口服華法令（2.5 mg/d）抗凝，按凝血功能調(diào)整華法令劑量（凝血酶原時間國際正?；戎礗NR在2.0左右）。

1.2.5　隨訪　所有患者隨訪至死亡或研究成文（2014年6月）。術(shù)后每30～45 d復查肝腎功能、血常規(guī)、凝血功能，使用美國國立癌癥研究所的通用毒性標準對不良事件進行分級（CTC3.0）；同時行上腹部增強CT檢查以了解患者肝內(nèi)病灶治療后改變及門靜脈癌栓情況；觀察粒子條覆蓋范圍內(nèi)門靜脈的通暢情況，根據(jù)對比劑充盈程度判定門靜脈主干的通暢程度。肝內(nèi)病灶治療后變化采用美國肝臟研究協(xié)會提出的改良實體腫瘤應(yīng)答評估標準（mRECIST）［5］進行評價，對于完全緩解（CR）的患者每月隨訪1次連續(xù)3個月或至進展；對于部分緩解（PR）、穩(wěn)定（SD）及進展（PD）的患者，在耐受情況下，可再次實施TACE，并同時行間接門靜脈造影評價門脈癌栓情況。

除了人為上的管理，交通安全管理設(shè)備也是保證學校內(nèi)部交通安全的基礎(chǔ)，高校需要更新校園內(nèi)的限速標示，使進入學校內(nèi)的人員可以明確校內(nèi)的行車要求，還需要改善測速設(shè)備，保證數(shù)據(jù)接入視頻識別系統(tǒng)，并且還需要針對限速要求較高的地區(qū)，專門配置減速帶，限制校園內(nèi)的車速。

于是，“走出去與請進來”自溫秀玲擔任院長的第一天就被提上日程并開始密集踐行。派出醫(yī)生到北京協(xié)和醫(yī)院進修婦產(chǎn)與風濕免疫?？?，到中科院腫瘤醫(yī)院進修腫瘤?？?，到阜外醫(yī)院進修心血管?？疲奖贬t(yī)三院骨科與生殖醫(yī)學專業(yè)學習……

1.3　統(tǒng)計學方法

使用 SPSS 16.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。兩組患者的計量資料采用均數(shù)±標準差（）表示，對治療前、后各測量值的改變采用配對樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗，使用 Kaplan-Meier法分析生存時間及累積生存率。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2　結(jié)果

2.1　門靜脈穿刺和植入125I粒子條

A組患者門靜脈內(nèi)植入粒子條的成功率為100%，無嚴重的并發(fā)癥發(fā)生。在A組患者體內(nèi)平均植入（19.8±3.3）枚粒子（14~27枚）。術(shù)后1 d的SPECT/ CT檢查顯示，植人的125I粒子條均準確位于門靜脈梗阻段，無移位。125I粒子條輻射分布均勻，呈半徑約17 mm的圓柱形，完全覆蓋門脈癌栓區(qū)域（圖2）。術(shù)后隨訪中發(fā)現(xiàn)1例患者粒子條向腸系膜上靜脈方向移位2 cm。125I粒子條植入后3個月復查癌栓，部分可見癌栓逐漸縮小，門靜脈血流復通（圖3）。門靜脈復通7例，復通率為21．9%。

2.2　不良反應(yīng)事件與實驗室檢查

72例患者中，67例（93.1%）患者隨訪時間超過60 d，患者肝腎功能、血常規(guī)與術(shù)前值比較差異無統(tǒng)計學意義；A、B組各有4例和2例患者分別出現(xiàn)輕中度血清膽紅素升高、3例和4例患者分別出現(xiàn)輕度白蛋白、白細胞計數(shù)下降，兩組患者術(shù)后不良事件發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（表2）。

2.3　對于肝內(nèi)病灶

至術(shù)后第1次隨訪時，CR 0例（0%），PR 37例（51.4%），SD 22例（30.1%），PD 13例（18.1%）。兩組患者肝內(nèi)病灶評價差異無明顯統(tǒng)計學意義。至末次隨訪時，兩組患者分別進行TACE的次數(shù)，有明顯統(tǒng)計學差異。（表3）

圖2SPECT/CT檢查

粒子條位于門脈主干梗阻段，無移位。125I粒子條輻射分布均勻，呈半徑約10 mm的圓柱形

圖3　術(shù)后CT隨訪

①術(shù)前肝癌伴廣泛門脈癌栓，白箭示門脈癌栓，黑箭示肝內(nèi)病灶；②治療后1個月肝癌體積稍縮小，門脈內(nèi)見粒子條（黑箭），門脈主干局部部分通暢（白箭）；③治療后5個月肝內(nèi)腫瘤繼續(xù)縮小，門脈主干通暢（白箭）

表2　術(shù)后不良反應(yīng)發(fā)生率

白細胞減少A組（32）　2　1　1　2 B組（40）　2　1　2　2 χ2=0.019　χ2=0.343 P=0.891，P>0.05　P=0.952，P>0.05組別術(shù)后發(fā)生不良反應(yīng)合計　TB升高<50 μmol/L TB升高50~ 75 μmol/L白蛋白下降5 7

表3　隨訪評價和TACE次數(shù)

組別　例數(shù)CR　PR　SD　PD　1次2次3次4次5次6次A組　32　0　18　10　4　2　6　12　8　3　1 B組　40　0　19　12　9　9　15　13　2　1　0 χ2=1.237　P=0.593，P>0.05 χ2=12.798　P=0.013，P<0.05

2.4　生存分析

觀察至患者死亡或至研究成文時間，隨訪率100%。A組患者20例生存，12例死亡，生存率為62.5%。死亡患者中，3例死于上消化道出血，5例肝功能衰竭、3例梗阻性黃疸，1例發(fā)生肺轉(zhuǎn)移；B組患者16例生存，24例死亡，生存率為40.0%。死亡患者中，7例死于上消化道出血，11例發(fā)生肝功能衰竭，2例發(fā)生梗阻性黃疸，4例肺轉(zhuǎn)移。2組患者的平均生存時間分別為A組：（245.0±21.7）d（95%CI：202.5～287.5 d）；B組（156.3±13.3）d（95%CI：130.1～182.4 d），中位生存時間分別為A組：（210.0±29.7）d （95%CI：151.8～268.2 d）；B組：（141.0±19.0）d（95% CI：103.7～178.3 d），術(shù)后90、150、210 d累計生存率分別為90.6%、71.8%、37.5%（A組）和70.0%、15.0%、2.5%（B組）。對兩組資料使用log-rank檢驗：χ2= 6.375，P=0.012，P<0.05，差異有統(tǒng)計學意義（圖4）。

圖4　兩組患者生存時間比較

3　討論

晚期的PHC極易合并門脈主干癌栓，此時針對肝臟原發(fā)病灶的TACE治療，往往由于正常肝臟的血供減少，導致肝儲備功能降低，同時亦存在無法緩解的門脈高壓，治療風險增加而療效很差。針對門脈癌栓的治療，成為了肝癌治療領(lǐng)域一大難點及熱點。近年來，多位學者使用125I粒子的植入治療實體腫瘤及門脈癌栓［6-9］。粒子植入的優(yōu)點在于其輻射距離短，集中高劑量輻射于癌栓內(nèi)，周圍正常肝組織的損傷??；并且，輻射半衰期較長，電離輻射可持續(xù)作用于腫瘤細胞的分裂各期，抑制細胞增殖；并改變腫瘤的免疫表型而減少腫瘤轉(zhuǎn)移的發(fā)生［10-12］。從2008年起，上海中山醫(yī)院介入科陸續(xù)開展的關(guān)于腔內(nèi)植入125I粒子條及支架聯(lián)合TACE治療PHC合并門靜脈主干癌栓的一系列研究取得了良好的療效。李說等［13］針對125I粒子條的安全性及適形性進行了相關(guān)動物實驗，研究發(fā)現(xiàn)125I粒子條植入后2個半衰期內(nèi)未見兔門脈系統(tǒng)發(fā)生血管穿孔、血管狹窄等并發(fā)癥，粒子周圍5 mm處可見肝細胞混濁腫脹、壞死明顯。隨植入時間延長，匯管區(qū)發(fā)生上皮細胞增生和炎性細胞浸潤，但遠處肝組織及十二指腸均未發(fā)現(xiàn)明顯損傷，證明了125I粒子條具有良好的適形性和安全性，為臨床應(yīng)用提供了保證。與單純植入支架相比，125I粒子條能夠?qū)Π┧ㄟM行持續(xù)的抑制，抗內(nèi)膜增生的作用延長了支架的通暢時間，從而延長了患者的生存期，提高了療效。而由于部分患者合并了廣泛性的PVTT而無法放置支架以開通門靜脈，我們采用B超引導下經(jīng)皮穿刺門靜脈腔內(nèi)125I粒子條聯(lián)合TACE來治療PHC合并門脈癌栓。本研究中，按梗阻段長度（mm）/4.5+2計算植入125I粒子的數(shù)目；將需植入的125I粒子排列成直線，連續(xù)封裝于4 F醫(yī)用導管內(nèi)，制成125I粒子條；相比在門脈內(nèi)植入散在單個粒子。該方法的優(yōu)點在于：①僅需1次穿刺即可完成所有粒子的植入，減少了傳統(tǒng)的多點、多次的粒子植入方法對門脈、膽道、肝動脈可能造成的損傷，大大減少了術(shù)后出血、膽漏、穿刺道種植等并發(fā)癥；②封裝于4 F導管內(nèi)的125I粒子能夠更好的固定在門脈癌栓梗阻段，減少了粒子脫落、移位的機會；③植入的125I粒子條呈條形排列，與門脈走行相仿，所產(chǎn)生的輻射范圍，半徑為17 mm、長度超過梗阻段9 mm，可完全覆蓋門脈梗阻段；④植入的125I粒子條分布均勻，輻射劑量能夠得到保證，解決了散在粒子分布不均，療效不等的問題。

物種累積曲線被廣泛應(yīng)用于判斷試驗設(shè)計取樣量是否充分以及估計物種豐富度（李巧，2011）。為了驗證本次野外試驗獲取的數(shù)據(jù)是否具代表性，利用EstimateS 9.1.0對數(shù)據(jù)進行檢驗并制圖。如果曲線一直上升，表明樣本量不足，需增加試驗；如果曲線最終變?yōu)闈u近線，上升平緩，則表明抽樣充分，可對數(shù)據(jù)作進一步分析（李巧，2011；Longino，2000）。

本研究中，兩組患者術(shù)前資料無顯著差異，存在可比性。A組患者門脈內(nèi)植入125I粒子條的成功率為100%，術(shù)后180 d（125I粒子3個半衰期后），無3或4級毒性反應(yīng)出現(xiàn)，兩組患者隨訪期內(nèi)的實驗室檢查值之間無顯著差異。這些提示門脈內(nèi)植入125I粒子條不增加患者的風險，聯(lián)合TACE治療肝癌合并門脈廣泛癌栓安全、可行。

綜上所述，采用腔內(nèi)植入125I粒子條聯(lián)合TACE治療原發(fā)性肝癌伴門脈廣泛癌栓安全性高、并發(fā)癥少、能顯著延長患者的生存期，但其遠期療效仍有待于進一步的多中心、大樣本量的前瞻性隨機對照研究來證實。

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Transcatheter arterial chemoembolization combined with endovascular125I seed strip implantation for primary hepatocellular carcinoma associated with portal vein tumor thrombus：analysis of curative effect

WU Lin-lin，YAN Zhi-ping，ZHANG Wen，LIU Qing-xin，QU Xu-dong，LIU Ling-xiao，WANG Xiao-lin，LUO Jian-jun.Department of Oncology，Tengzhou Municipal Central People's Hospital，Tengzhou，Shandong Province 277500，China

Corresponding author：LUO Jian-jun，E-mail：luo.jianjun@zs-hospital.sh.cn

【Abstract】Objective　To investigate the curative effect of transcatheter arterial chemoembolization （TACE）combined with endovascular125I seed strip implantation for the treatment of primary hepatocellular carcinoma（PHC）complicated by extensive portal vein tumor thrombus.Methods　The clinical data of 72 patients with PHC complicated by extensive portal vein tumor thrombus were retrospectively analyzed.The patients were divided into group A（n=32）and group B（n=40）.TACE combined with endovascular125I seed strip implantation was performed for the patients of group A，while only TACE was employed for the patients of group B.The changes of portal vein tumor thrombus，the survival time and procedure-related adverse events were recorded.The preoperative and postoperative measured values were compared using paired samples t test，the count data were evaluated by χ2test，and the survival time was analyzed with Kaplan-Meier method. Results　Technical success rate of portal vein125I seed strip implantation was 100%.No serious procedurerelated adverse events occurred.The median survival periods of group A and group B were 210 days and 141 days respectively，the difference between the two groups was statistically significant（P=0.012）.Conclusion For the treatment of primary hepatocellular carcinoma complicated by extensive portal vein tumor thrombus，TACE combined with endovascular125I seed strip implantation can significantly improve the patient's survival time.（J Intervent Radiol，2015，24：776-780）

【Key words】primary hepatocellular carcinoma；hepatic arterial chemoembolization；endovascular implantation；125I seed strip；portal vein；extensive tumor thrombus

中圖分類號：R735.7

文獻標志碼：A

文章編號：1008-794X（2015）-09-0776-05

（收稿日期：2015-02-04）

（本文編輯：俞瑞綱）

DOI：10.3969/j.issn.1008-794X.2015.09.009

基金項目：上海市衛(wèi)計委先進適宜技術(shù)推廣項目（2013SY060）

作者單位：277500　山東滕州市中心人民醫(yī)院腫瘤科（吳林霖）；復旦大學附屬中山醫(yī)院介入科（顏志平、張　雯、劉　清、瞿旭東、劉凌曉、王小林、羅劍鈞）

通信作者：羅劍鈞　E-mail：luo.jianjun@zs-hospital.sh.cn