生物學(xué)教科書告訴我們，成體細(xì)胞類型在分化時獲得的身份保持固定不變。在一項新的研究中，來自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)（UNIGE）的研究人員首次通過誘導(dǎo)產(chǎn)生非胰島素（non-insulin，除胰島素之外的激素）的人胰腺細(xì)胞在改變它們的功能后以一種可持續(xù)的方式產(chǎn)生胰島素，證實人類細(xì)胞的適應(yīng)能力比以前認(rèn)為的要大得多。而且，這種可塑性并不是人體胰腺細(xì)胞所獨有的。相關(guān)研究結(jié)果于2019年2月13日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Diabetes relief in mice by glucose-sensing insulin-secreting human α-cells”。

圖片來自Pedro Herrera , UNIGE。

人類胰腺含有幾種類型的內(nèi)分泌細(xì)胞（α、β、δ、ε和Υ），它們產(chǎn)生不同的激素來調(diào)節(jié)血糖水平。這些細(xì)胞聚集在一起，形成較小的稱為胰島的細(xì)胞簇。當(dāng)在沒有功能性β細(xì)胞的情況下，血糖水平不再得到控制時，糖尿病就產(chǎn)生了。日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Pedro Herrera教授及其團(tuán)隊已在小鼠身上證實了胰腺能夠通過一種自發(fā)性改變其他胰腺細(xì)胞的身份的機(jī)制來再生新的產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞。但是人類是否也如此呢？是否有可能人為地促進(jìn)這種轉(zhuǎn)變呢？

從一種激素到另一種激素：一種長期的變化

為了探索人體細(xì)胞是否具有這種適應(yīng)能力，Herrera團(tuán)隊使用來自糖尿病供者和非糖尿病供者的胰島。他們首先對不同細(xì)胞類型進(jìn)行分類，著重研究了其中的兩種：α細(xì)胞（產(chǎn)生胰高血糖素的細(xì)胞）和Υ細(xì)胞（產(chǎn)生胰多肽的細(xì)胞）。Herrera 解釋道，“我們將我們獲得的細(xì)胞分成兩組：在一組細(xì)胞中，我們僅引入一種熒光細(xì)胞示蹤劑，在另一組細(xì)胞中，我們添加了表達(dá)β細(xì)胞特異性胰島素轉(zhuǎn)錄因子的基因?！?br data-filtered='filtered'>
這些研究人員隨后用一種細(xì)胞類型一次重建“假胰島（pseudo-islet）”，以便準(zhǔn)確研究它們的行為。論文第一作者、日內(nèi)瓦大學(xué)醫(yī)學(xué)院遺傳醫(yī)學(xué)系研究員Kenichiro Furuyama說，“我們首次觀察到細(xì)胞聚集在一起甚至形成單型假胰島，促進(jìn)與胰島素產(chǎn)生相關(guān)的某些基因表達(dá)，就像這些非β細(xì)胞自然地檢測胰島中其他類型的細(xì)胞不存在一樣。然而，為了讓這些細(xì)胞開始產(chǎn)生胰島素，我們不得不人工地促進(jìn)一到兩個關(guān)鍵的β細(xì)胞基因表達(dá)?！痹谶@項實驗開始一周后，30％的α細(xì)胞在葡萄糖刺激下產(chǎn)生并分泌胰島素。在相同的處理下，Υ細(xì)胞在葡萄糖刺激下更有效和更多地產(chǎn)生并分泌胰島素。

在接下來的實驗中，這些研究人員將這些經(jīng)過基因修飾的人α細(xì)胞產(chǎn)生的單型假胰島移植到糖尿病小鼠體內(nèi)。Herrera高興地說道，“人體細(xì)胞經(jīng)證實是非常有效的。這些小鼠恢復(fù)了！正如預(yù)期的那樣，當(dāng)移除這些人體細(xì)胞移植物后，它們再次患上糖尿病。我們利用來自糖尿病供者和非糖尿病供者的細(xì)胞獲得了相同的結(jié)果，這就表明這種可塑性不會受到這種疾病的破壞。此外，它能夠長期地起作用：在移植6個月后，這些經(jīng)過基因修飾的假胰島持續(xù)分泌人胰島素來應(yīng)對較高的葡萄糖水平?！?br data-filtered='filtered'>
對自身免疫性糖尿病更具抵抗力的細(xì)胞

對這些經(jīng)過基因修飾后變成胰島素產(chǎn)生細(xì)胞（即產(chǎn)生胰島素的細(xì)胞）的細(xì)胞的詳細(xì)分析結(jié)果表明它們保持接近于α細(xì)胞的細(xì)胞身份。自身免疫性糖尿?。?型糖尿?。┑奶卣髟谟诨颊呙庖呦到y(tǒng)破壞產(chǎn)生胰島素的β細(xì)胞。鑒于這些經(jīng)過基因修飾的α細(xì)胞不同于β細(xì)胞，這些研究人員隨后想知道這些α細(xì)胞是否也會受到自身免疫反應(yīng)的破壞。為了測試它們的抵抗力，他們將這些α細(xì)胞與來自1型糖尿病患者的T細(xì)胞共培養(yǎng)。他們發(fā)現(xiàn)這些經(jīng)過基因修飾的α細(xì)胞引發(fā)了較弱的免疫反應(yīng)，因此它們相比于天然的β細(xì)胞更不容易遭受破壞。”

如今，胰腺移植（通過移植整個胰腺或者優(yōu)選地僅移植胰島）是在非常嚴(yán)重的糖尿病患者中進(jìn)行的，這是一種侵入性較小的方法。這種技術(shù)非常有效，但有它的局限性：與任何移植一樣，它與免疫抑制治療聯(lián)合進(jìn)行。即便如此，這些移植的細(xì)胞在幾年后就消失了。

Herrera強(qiáng)調(diào)道，“使用人體這種內(nèi)在的再生能力的想法在這項研究中是有意義的。然而，在根據(jù)我們的發(fā)現(xiàn)開發(fā)相應(yīng)的治療方法之前，還存在著許多障礙。我們必須找到一種方法--藥物或基因療法---在不影響其他細(xì)胞類型的情況下，刺激患者自身胰腺內(nèi)相關(guān)細(xì)胞的這種身份變化?！边@條路將是漫長的而又艱巨的。

參考資料：Kenichiro Furuyama et al. Diabetes relief in mice by glucosesensing insulin-secreting human α-cells. Nature, 2019, doi:10.1038/s41586-019-0942-8.

Cell：細(xì)胞治療領(lǐng)域觀察者