糖尿病為嚴(yán)重危害人類健康的疾病。但是糖尿病的危害不在疾病本身，而在于高血糖可悄無聲息地蠶食我們的心、腦、腎等臟器，引發(fā)諸多令人不寒而栗的并發(fā)癥。如何避免或減少2型糖尿病（T2DM）患者并發(fā)癥的發(fā)生，是眾多學(xué)者畢生探究的方向。

長期高血糖為并發(fā)癥的罪魁 血糖控制情況卻不容樂觀

已經(jīng)確證，長期高血糖是糖尿病并發(fā)癥的罪魁禍?zhǔn)?。臨床指南推薦，T2DM患者應(yīng)通過綜合管理策略來控制高血糖癥狀，包括生活方式的調(diào)整，必要時(shí)開始藥物治療。

然而，我國糖尿病患者高血糖的控制情況不容樂觀。根據(jù)中國疾病預(yù)防控制中心發(fā)布的《中國慢性病及其危險(xiǎn)因素監(jiān)測報(bào)告（2013）》的數(shù)據(jù)，2013年中國糖尿病的知曉率為38.6%，治療率為35.6%。在采取治療措施的糖尿病患者中，治療控制率為36.3%，也就是說中國只有不到13%的糖尿病患者得到了有效的血糖控制。超八成的糖尿病患者處于長期高血糖狀態(tài)，屬于糖尿病并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)人群。

我國每年用于糖尿病及其相關(guān)疾病的醫(yī)療支出占到國民醫(yī)療總支出的13%，其中80%用于并發(fā)癥的治療。對(duì)于一個(gè)家庭而言，如果有人發(fā)生了糖尿病并發(fā)癥，醫(yī)療費(fèi)用將大幅度增加，背上沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。以糖尿病腎病患者為例，如果發(fā)生了腎衰竭，每周需要2～3次的透析治療，每次費(fèi)用500元左右，每年最低也要花掉52000元，相當(dāng)于很多普通家庭全年的收入。

因此，糖尿病患者“早診斷，早治療，早治療達(dá)標(biāo)”，已是全人類的共識(shí)！

初治HbA1c未達(dá)標(biāo)者 僅增加二甲雙胍劑量達(dá)標(biāo)大幅延遲

雖然血糖控制靶標(biāo)應(yīng)根據(jù)患者的具體情況個(gè)體化，但是對(duì)于大多數(shù)T2DM患者，通常認(rèn)為HbA1c＜7.0%是典型的治療靶標(biāo)。如果HbA1c升高，一般會(huì)開始服用降糖藥物（AHA），并基于與此靶標(biāo)相關(guān)的血糖反應(yīng)以階梯的方式強(qiáng)化治療。

因二甲雙胍具有良好的療效、安全性和成本優(yōu)勢，是大多數(shù)T2DM患者的一線AHA。通常二甲雙胍的開始劑量為500～1000 mg/d，再次評(píng)估HbA1c后，可根據(jù)需要增加劑量，最高可達(dá)2000～2500 mg/d。如果二甲雙胍單藥治療通過劑量遞增不能讓HbA1c達(dá)標(biāo)，則可添加一種或多種其他AHA。

然而，對(duì)于最終需要兩種或多種AHA實(shí)現(xiàn)最佳血糖控制的患者，初始治療僅增加二甲雙胍劑量可大大延遲HbA1c達(dá)標(biāo)。最近英國的一項(xiàng)觀察性數(shù)據(jù)分析表明，只有25%的T2DM患者通過強(qiáng)化治療在12個(gè)月內(nèi)讓HbA1c e達(dá)到7.0%。此外，強(qiáng)化治療延遲的患者達(dá)到血糖控制的可能性顯著降低。

單藥治療HbA1c遠(yuǎn)高于靶標(biāo)者 添加藥物或更合理

目前認(rèn)為，HbA1c遠(yuǎn)高于靶標(biāo)的患者應(yīng)考慮更為積極的方法。臨床指南建議，對(duì)于HbA1c遠(yuǎn)高于目標(biāo)值的患者，初始治療可考慮使用兩種降糖藥物。例如，美國臨床內(nèi)分泌學(xué)會(huì)和美國糖尿病協(xié)會(huì)/歐洲糖尿病研究協(xié)會(huì)分別建議的開始雙藥治療的HbA1c閾值分別為7.5%和9.0%。

然而，對(duì)于接受二甲雙胍非最大劑量單藥治療且HbA1c遠(yuǎn)高于靶標(biāo)的患者，指南尚未提供最佳強(qiáng)化治療方法的指導(dǎo)。對(duì)于這些患者，考慮同時(shí)開始第二種AHA可能更為合理，而非增加二甲雙胍劑量。

單藥治療HbA1c遠(yuǎn)高于靶標(biāo)者 西格列汀或能助一臂之力？

二肽基肽酶4（DPP-4）抑制劑屬于基于腸促胰素的新生代降糖藥，以葡萄糖依賴的方式促進(jìn)胰島素分泌和改善血糖控制。西格列汀作為全球首個(gè)DPP-4抑制劑，如今已走過十多個(gè)春秋。在十多年期間，其強(qiáng)效降糖、保護(hù)胰島功能、穩(wěn)定血糖波動(dòng)、不增加心血管風(fēng)險(xiǎn)、可廣泛應(yīng)用于各類特殊人群等特點(diǎn)，不斷得到臨床研究的論證和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的認(rèn)可。目前西格列汀被批準(zhǔn)單藥或與其他AHA聯(lián)合使用來治療T2DM。

當(dāng)與二甲雙胍聯(lián)合使用時(shí)，西格列汀在血糖控制方面可提供有臨床意義的改善，并且耐受性良好，體重或低血糖發(fā)生率均沒有增加。然而，這些研究評(píng)估的是西格列汀作為二甲雙胍劑量穩(wěn)定患者的附加治療，或作為與二甲雙胍的初始聯(lián)合用藥。那么，對(duì)于二甲雙胍非最大劑量且HbA1c未達(dá)標(biāo)的T2DM患者，西格列汀是否也能助一臂之力？

最新隨機(jī)對(duì)照研究：二甲雙胍劑量爬坡期間就應(yīng)聯(lián)手西格列汀

美國的研究人員2019年1月發(fā)表在《Diabetes Obes Metab》的一項(xiàng)雙盲隨機(jī)研究，觀察了服用二甲雙胍非最大劑量且HbA1c未達(dá)標(biāo)的T2DM患者，在二甲雙胍劑量爬坡期間開始DPP-4抑制劑治療的安全性和有效性。

接受二甲雙胍1000 mg/d且HbA1c e為7.5%和d11.0%的受試者被隨機(jī)分配，分別接受西格列汀100 mg/d或者安慰劑。所有受試者二甲雙胍劑量增加到2000 mg/d。

采用縱向數(shù)據(jù)分析模型檢驗(yàn)主要假設(shè)，即在第20周時(shí)在二甲雙胍爬坡期間西格列汀優(yōu)于安慰劑。

共有458名受試者（平均HbA1c 8.7%，T2DM病程為6.3年）接受治療。

20周后，西格列汀和安慰劑組HbA1c較基線的最小二乘（LS）平均變化分別為-1.10%（-1.28，-0.93）和-0.69%（-0.88，-0.51）；與基線HbA1c相比，LS的組間差異為-0.41%（-0.59，-0.23）；p＜0.001。

在總?cè)巳褐校?0周時(shí)，西格列汀組糖化血紅蛋白＜7.0%的可能性高于安慰劑組（相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)[RR]=1.7，p=0.002），在基線HbA1c為e8.5%的患者中也是如此（RR=2.4，p=0.026）。

在總體不良事件、低血糖事件、體重變化或其他安全性參數(shù)方面，兩組之間沒有顯著差異。

因此，作者認(rèn)為，在服用二甲雙胍非最大劑量且HbA1c未達(dá)標(biāo)的受試者中，與單用二甲雙胍滴定相比，在二甲雙胍劑量爬坡期間添加西格列汀可改善血糖反應(yīng)和HbA1c達(dá)標(biāo)，且安全性和耐受性相似。

clinicaltrials.gov編碼：NCT02791490，EudraCT：2015-004224-59

二甲雙胍及時(shí)聯(lián)手西格列汀 更快阻止高血糖蠶食全身臟器

T2DM患者血糖控制達(dá)標(biāo)率較低，其重要因素就是臨床或治療惰性，即在需要時(shí)未能及時(shí)開始治療或開始加強(qiáng)治療。該研究顯示，從患者管理的角度來看，盡管患者對(duì)二甲雙胍劑量增加的反應(yīng)明顯，將二甲雙胍的劑量從1000 mg/d增加到2000 mg/d，糖化血紅蛋白水平較基線降低了0.69%，但血糖達(dá)標(biāo)率很低，只有大約1/6（16.6%）的總?cè)巳褐袇⑴c者和1/18（5.7%）的基線HbA1c e8.5%的亞組參與者HbA1c＜7.0%。

另外，臨床醫(yī)生缺乏治療達(dá)標(biāo)意識(shí)、潛在擔(dān)憂患者的依從性和藥物副作用等，也是血糖控制達(dá)標(biāo)率較低的重要原因。

該項(xiàng)研究證實(shí)，對(duì)于服用二甲雙胍非最大劑量且HbA1c未達(dá)標(biāo)的T2DM患者，劑量爬坡期間聯(lián)合西格列汀，不僅血糖控制可更快達(dá)標(biāo)和達(dá)標(biāo)率提高，而且安全性良好，低血糖事件、體重變化、總體不良事件等均與二甲雙胍單藥治療沒有差異。

因此，為了盡快阻止高血糖蠶食T2DM患者全身的臟器，對(duì)于服用二甲雙胍非最大劑量且HbA1c未達(dá)標(biāo)的T2DM患者，二甲雙胍劑量爬坡時(shí)就應(yīng)及時(shí)聯(lián)手西格列汀，且無須擔(dān)憂低血糖等不良事件。

（環(huán)球醫(yī)學(xué)編輯：賈朝娟 ）