腸道微生物在疾病和健康方面的價(jià)值愈發(fā)凸顯，其中也包括了大腦的健康。近些年來(lái)，腸腦軸的研究得到了很多振奮人心的結(jié)果。腸道微生物除了可以影響到認(rèn)知、記憶、行為和情感之外，還與多種精神和神經(jīng)類的疾病(如抑郁癥、自閉癥、中風(fēng)、帕金森病、阿爾茨海默病等)密切相關(guān)。隨著更多腸腦軸研究不斷的深入，相信腸道微生物影響大腦功能機(jī)制的神秘面紗終將被揭開。

 圖1 各類不同因素對(duì)腸道菌群和神經(jīng)系統(tǒng)疾病的關(guān)系

圖片來(lái)源：Frontiers in neuroscience^[1]

●  腸道微生物與腸腦軸

腸道微生物可以通過(guò)產(chǎn)生或分泌物質(zhì)影響大腦，同時(shí)大腦也可以通過(guò)特定系統(tǒng)向腸道反饋信息。這種從腸道到大腦和從大腦到腸道的雙向連接傳遞系統(tǒng)被稱為“腸腦軸”或者“腦腸軸”。

廣義上來(lái)看，腸腦軸是一個(gè)復(fù)雜的系統(tǒng)，并不只是一條單一的“軸”，它由中樞神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)、下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)、自主交感神經(jīng)及副交感神經(jīng)系統(tǒng)(包括腸神經(jīng)和迷走神經(jīng)系統(tǒng))、腸道菌群及其代謝產(chǎn)物組成。

圖2 微生物腸腦軸中大腦與腸道菌群的溝通機(jī)制

圖片來(lái)源：熱心腸先生日版

目前來(lái)說(shuō)，腸道微生物作為腸腦軸重要的組成部分，主要可以通過(guò)三種方式來(lái)影響大腦，分別是：

許多為我們所熟悉的神經(jīng)遞質(zhì)，目前已被證實(shí)可以由人體腸道菌直接生成，比如：

多巴胺(dopamine)是一種可以使人愉悅、快樂(lè)的神經(jīng)遞質(zhì)，它可以由某些特定的大腸桿菌、鏈球菌等菌種產(chǎn)生；

γ-氨基丁酸(GABA)是重要的抑制性大腦神經(jīng)遞質(zhì),GABA合成功能障礙已被研究證實(shí)與自閉癥和精神分裂癥相關(guān)，特定的雙歧桿菌和乳酸桿菌菌種可以通過(guò)分解膳食谷氨酸而產(chǎn)生GABA；

血清素(5-羥色胺，Serotonin)與其前體色氨酸是腦腸軸中重要的信號(hào)分子，具有廣泛的生理功能，參與焦慮情緒、條件恐懼、應(yīng)激反應(yīng)、獎(jiǎng)勵(lì)和社會(huì)行為等的調(diào)制。腸道微生物與血清素的產(chǎn)生顯著相關(guān)，研究證明些某些特定的腸球菌和大腸桿菌菌種可以產(chǎn)生血清素，因此腸道菌群的改變會(huì)對(duì)人體當(dāng)中的血清素濃度產(chǎn)生影響^[2]。除此之外，同樣以色氨酸為前體的犬尿氨酸的分布和合成，與腦部幾乎全部的生理活動(dòng)都密切相關(guān)。

神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)遞質(zhì)前體和具有神經(jīng)刺激性的微生物代謝產(chǎn)物與腸腦軸之間的更多關(guān)系，還等著你去探索！

圖3 腸道菌群與神經(jīng)遞質(zhì)靶向檢測(cè)關(guān)聯(lián)分析示意圖

●  史上最全神經(jīng)遞質(zhì)靶向檢測(cè)隆重推出

神經(jīng)遞質(zhì)可以被分為四類，即生物原胺類、氨基酸類、肽類和其它類。生物原胺類神經(jīng)遞質(zhì)是最先發(fā)現(xiàn)的一類，包括：多巴胺、去甲腎上腺素、腎上腺素、5-羥色胺(血清素)等。氨基酸類神經(jīng)遞質(zhì)包括：γ-氨基丁酸(GABA)、甘氨酸、谷氨酸、組胺、乙酰膽堿等。肽類神經(jīng)遞質(zhì)有：內(nèi)源性阿片肽、P物質(zhì)、神經(jīng)加壓素、膽囊收縮素(CCK)、生長(zhǎng)激素等。其它神經(jīng)遞質(zhì)還有核苷酸類、花生酸堿、阿南德酰胺、sigma受體(σ受體)等。

閱微基因的合作伙伴安隆科訊新推出29種神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)代謝物檢測(cè)服務(wù)，是目前市面上最全的神經(jīng)類代謝物檢測(cè)panel，其中包括生物原胺類與氨基酸類中最常見的神經(jīng)遞質(zhì)。最全的靶向神經(jīng)遞質(zhì)檢測(cè)將極大加快和助力“腸腦軸”的研究，一改以往只能檢測(cè)個(gè)別神經(jīng)遞質(zhì)或使用LC-MS廣篩的局面。

表1： 29種神經(jīng)遞質(zhì)列表

●  相關(guān)研究

下面舉幾個(gè)例子說(shuō)明神經(jīng)遞質(zhì)、微生物代謝產(chǎn)物對(duì)腦部相關(guān)疾病的影響。其中包含抑郁、精神分裂等精神類疾病，也與個(gè)體生理失調(diào)有極其密切的關(guān)聯(lián)。通過(guò)調(diào)節(jié)微生物輔助神經(jīng)疾病、精神疾病甚至成癮疾病的治療時(shí)代很快就要到來(lái)：

癲癇是一種嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其病因尚未得到充分的認(rèn)識(shí)。2018年5月，來(lái)自加州大學(xué)洛杉磯分校(UCLA)的科學(xué)家們將最新研究成果發(fā)表在Cell 雜志^[3]。他們發(fā)現(xiàn)生酮飲食大大改變了腸道菌群，使小鼠癲癇發(fā)作的次數(shù)顯著減少。通過(guò)腸道16S測(cè)序，確定生酮飲食會(huì)使2種類型的細(xì)菌豐度升高，分別為Akkermansia muciniphila 和Parabacteroides species。接著聯(lián)合應(yīng)用GC-MS和LC-MS平臺(tái)檢測(cè)腸道、血液和海馬體(與癲癇發(fā)作主要相關(guān)的腦部區(qū)域)中的代謝物，發(fā)現(xiàn)細(xì)菌的變化改變了腸道和血液中γ-谷氨酰氨基酸水平，從而增加了神經(jīng)遞質(zhì)GABA在大腦中的表達(dá)，而GABA可以使神經(jīng)元沉默下來(lái)，減少癲癇的發(fā)作。

圖4 生酮飲食減少小鼠癲癇發(fā)作機(jī)制

抑郁癥是指以情緒低落、思維遲緩、意志活動(dòng)減退為主要臨床表現(xiàn)的疾病，嚴(yán)重?fù)p害社會(huì)功能。2018年6月，美國(guó)波士頓加斯林糖尿病中心研究人員發(fā)表在Molecular Psychiatry ^[4]上的研究表明：高脂飲食誘導(dǎo)的肥胖小鼠(DIO)，其焦慮和抑郁行為會(huì)增多；而通過(guò)口服抗生素，可降低伏隔核等大腦區(qū)域的炎性細(xì)胞因子表達(dá)，減少焦慮和抑郁行為。通過(guò)16S測(cè)序和代謝組測(cè)序表明其機(jī)制可能是抗生素改變了腸道菌群，尤其是大幅度地減少了其乳酸菌屬和芽孢菌屬的數(shù)量。繼而通過(guò)基于LC-MS平臺(tái)上的代謝組學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，抗生素處理后的DIO小鼠腦內(nèi)的色氨酸、GABA、血清素、谷氨酸、腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子、和多種?；舛緣A的水平正?；?，這和微生物的改變有著密不可分的關(guān)系。

圖5 基于LC-MS平臺(tái)上檢測(cè)出神經(jīng)遞質(zhì)在不同樣本類型中的豐度

精神分裂是一組病因未明的精神病，常有感知、思維、情感、行為等多方面的障礙和精神活動(dòng)的不協(xié)調(diào)，一般無(wú)明顯的意識(shí)或智能障礙，病程多遷延。精神分裂的發(fā)病與多種代謝途徑紊亂相關(guān)，目前已知有中樞多巴胺、5-羥色胺功能亢進(jìn)，谷氨酸、γ-氨基丁酸功能不足參與精神分裂癥的發(fā)病。已有研究^[5]對(duì)精神分裂癥患者及正常健康人血漿中色氨酸及代謝產(chǎn)物進(jìn)行總結(jié)分析，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者乙酰5-羥色胺/色氨酸及褪黑素/5-羥色胺的比例系數(shù)均增加，5-羥色胺乙?；D(zhuǎn)移酶水平上調(diào)，循環(huán)中5-羥色胺水平增加。

物質(zhì)成癮的以往研究和治療主要集中在大腦，如大腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)(包括中腦多巴胺能神經(jīng)系統(tǒng))，最新研究提示：除了大腦異常，成癮個(gè)體的腸道微生物也存在異常。腸道微生物在成癮發(fā)生中發(fā)揮著重要作用，針對(duì)腸道微生物來(lái)進(jìn)行干預(yù)可能會(huì)給這一領(lǐng)域帶來(lái)巨大改善。上海大學(xué)團(tuán)隊(duì)2018年發(fā)表在Frontiers in microbiology ^[6]的研究中，研究人員用16S測(cè)序和LC-MS廣篩的方法分別檢測(cè)了經(jīng)過(guò)不同處理方式的酒精成癮和正常小鼠模型糞便樣本，結(jié)果顯示，酒精處理后的小鼠腸道菌群結(jié)構(gòu)多樣性發(fā)生改變，尤其厚壁菌門的梭菌目豐度顯著上升。同時(shí)，代謝組檢測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn)酒精成癮小鼠的初級(jí)、次級(jí)膽汁酸，血清素和?；撬岬暮烤刑嵘?。此研究為腸道微生物在酒精成癮機(jī)制中的作用提供了更多的思路。

先前研究中，神經(jīng)相關(guān)的代謝產(chǎn)物、神經(jīng)遞質(zhì)和一些神經(jīng)遞質(zhì)前體氨基酸基本都是利用LC-MS或GC-MS廣篩的方法進(jìn)行檢測(cè)的。閱微基因新推出的神經(jīng)遞質(zhì)靶向檢測(cè)服務(wù)的檢測(cè)panel包括了幾乎所有的先前研究涉及到的小分子神經(jīng)遞質(zhì)和絕大多數(shù)重要的神經(jīng)遞質(zhì)前體氨基酸等，可以極大程度上規(guī)避廣篩存在的問(wèn)題，靶向精準(zhǔn)檢測(cè)到29種神經(jīng)遞質(zhì)，滿足更多的研究需求，讓“腸腦軸”的研究更加具有目的性、靶向性。