1916年Guillain，Barré和Strohl三人報(bào)道了以急性弛緩性癱瘓伴腦脊液蛋白增高、細(xì)胞計(jì)數(shù)正常為特征的疾病，也就是我們熟知的吉蘭巴雷綜合征（Guillain-Barré syndrome,GBS），開啟了GBS的研究歷史。過去的100年中，更多的臨床亞型被發(fā)現(xiàn)，如Miller-Fisher綜合癥（MFS）、急性運(yùn)動(dòng)軸索型周圍神經(jīng)病（AMAN）等；從早期局限于免疫介導(dǎo)的脫髓鞘疾病的認(rèn)識(shí)，到原發(fā)性軸索損害亞型的發(fā)現(xiàn)，尤其是空腸彎曲桿菌菌株及抗神經(jīng)節(jié)苷酯抗體作用的發(fā)現(xiàn)，逐步揭示了GBS病理機(jī)制；目前以靜脈注射免疫球蛋白及血漿置換為主要治療手段，靶向免疫治療有很大的發(fā)展前景。

關(guān)鍵詞：吉蘭巴雷綜合征；空腸彎曲桿菌；抗神經(jīng)節(jié)苷酯抗體。

吉蘭巴雷綜合征是常見的免疫介導(dǎo)的急性炎性周圍神經(jīng)病，表現(xiàn)為四肢進(jìn)行性弛緩癱，可累及面神經(jīng)、延髓肌、呼吸肌，可伴感覺障礙、自主神經(jīng)障礙等，腦脊液呈“蛋白-細(xì)胞分離”典型特征，發(fā)病2周左右達(dá)高峰，多呈單時(shí)相自限性病程，靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換治療有效，多數(shù)患者預(yù)后良好，約5%患者死于呼吸衰竭等并發(fā)癥。本文將從疾病的發(fā)現(xiàn)和發(fā)展、發(fā)病機(jī)制的探索、治療的進(jìn)展等方面對(duì)100年來GBS發(fā)展史進(jìn)行綜述。

早在1859年，Landry描述了一類稱之為“急性上行性癱瘓”的疾病^[1]，“急性起病、由下向上發(fā)展的四肢無力或感覺障礙、四肢弛緩無攣縮、可出現(xiàn)窒息危險(xiǎn)、大多數(shù)很快好轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)為慢性病程”。這是最早關(guān)于GBS核心臨床特征的描述，然而這樣的臨床特征描述無法將其與脊髓灰質(zhì)炎相鑒別。1891年Quincke首次使用腰椎穿刺術(shù)進(jìn)行腦脊液取樣，為GBS的發(fā)現(xiàn)奠定了基礎(chǔ)。

1916年第一次世界大戰(zhàn)期間，三名法國(guó)軍醫(yī)Guillain，Barré和Strohl在2名肢體無力的士兵腦脊液中發(fā)現(xiàn)“蛋白增高、炎癥細(xì)胞計(jì)數(shù)正常”的表現(xiàn)，這一特征性使之可以與脊髓灰質(zhì)炎、梅毒等其他感染引起的急性弛緩性癱瘓相鑒別，也就是我們所熟知的吉蘭巴雷綜合征^[2]。隨后Guillain和Barré繼續(xù)對(duì)該疾病進(jìn)行研究，逐漸加入對(duì)顱神經(jīng)、膀胱受累的臨床特征描述。

1956年Miller Fisher報(bào)道了3例以“腱反射消失、共濟(jì)失調(diào)、眼肌麻痹”為特征的病人^[3]，同時(shí)存在“亞急性起病及緩解、腦脊液蛋白-細(xì)胞分離”的特征，這樣的表現(xiàn)使得Miller Fisher將其與GBS聯(lián)系起來，認(rèn)為是累及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的GBS變異型。

1985年Feasby在1例腹瀉后出現(xiàn)的重癥GBS病人神經(jīng)活檢中發(fā)現(xiàn)，病理損害以不伴炎細(xì)胞浸潤(rùn)的軸索損害為主，而非典型脫髓鞘改變^[4]，因此提出了GBS可能存在軸索受累為主亞型的觀點(diǎn)。與當(dāng)時(shí)的主流觀點(diǎn)（T細(xì)胞介導(dǎo)的周圍神經(jīng)、神經(jīng)根脫髓鞘病變）相悖,因而飽受爭(zhēng)議，直到1990年，更多軸索損害為主的GBS被發(fā)現(xiàn)并證實(shí)^[5]，才逐漸得到認(rèn)可。

與此同時(shí)，在中國(guó)北方人群中發(fā)現(xiàn)了一類以“兒童及青年多見、快速進(jìn)展的四肢軟癱、常累及呼吸肌、腦脊液蛋白-細(xì)胞分離、電生理及病理提示嚴(yán)重的軸索損害”為特征的不典型GBS^[6]，最終以運(yùn)動(dòng)或感覺系統(tǒng)不同受累命名為急性運(yùn)動(dòng)軸索性神經(jīng)?。ˋMAN）和急性運(yùn)動(dòng)感覺軸索性神經(jīng)病（AMSAN）。隨著對(duì)軸索損害為主的GBS亞型認(rèn)識(shí)的加深，典型的以脫髓鞘損害為主的GBS被命名為急性炎性脫髓鞘性多發(fā)神經(jīng)根神經(jīng)?。ˋIDP）。

除此之外，陸續(xù)報(bào)道出急性泛自主神經(jīng)病、急性感覺神經(jīng)病、咽-頸-臂變異型GBS、下肢輕癱型GBS等多種不典型GBS。變異型除表現(xiàn)出典型GBS的某些特征，各自具有特征性的癥候群，某些亞型之間有重疊的部分，電生理或病理符合多發(fā)周圍神經(jīng)脫髓鞘或軸索損害改變。

最初的幾十年里，對(duì)GBS的病因、病理機(jī)制及臨床特征富有爭(zhēng)議。1949年Haymaker和Kernohan提出了“GBS周圍神經(jīng)炎癥細(xì)胞的浸潤(rùn)繼發(fā)于免疫介導(dǎo)的病理損害”^[7]，成為了GBS病理機(jī)制的雛形。

到了20世紀(jì)70年代，豬流感疫苗在美國(guó)大范圍應(yīng)用，有學(xué)者觀察到一部分GBS患者的發(fā)病與接種豬流感疫苗直接相關(guān)，疫苗接種后6周內(nèi)發(fā)生GBS的風(fēng)險(xiǎn)增加7.6倍^[8]。其后40多年里，關(guān)于疫苗接種誘發(fā)GBS發(fā)病的爭(zhēng)論仍無定論，而這一過程從側(cè)面推動(dòng)了GBS診斷標(biāo)準(zhǔn)的完善。

最早的診斷標(biāo)準(zhǔn)在1960年提出，為了更好的開展探究疫苗接種與GBS的研究，1981年Asbury提出了更加完善的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并隨著診斷技術(shù)的發(fā)展，在1990年進(jìn)行了修訂^[9]，也就是我們現(xiàn)在最常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

空腸彎曲桿菌和抗神經(jīng)節(jié)苷酯抗體分子模擬機(jī)制同樣備受關(guān)注。早在1958年，就有學(xué)者提出GBS是感染誘發(fā)的非特異性反應(yīng)，與抗原抗體反應(yīng)有關(guān)。

1982年，Rhodes和Tattersfield報(bào)道了1例腹瀉后出現(xiàn)的GBS，血清中檢測(cè)出空腸彎曲桿菌感染^[10]，之后多項(xiàng)研究也支持GBS與空腸彎曲桿菌感染存在關(guān)聯(lián)。

從1970年開始，在GBS患者中陸續(xù)發(fā)現(xiàn)抗神經(jīng)節(jié)苷酯抗體，20世紀(jì)90年代抗神經(jīng)節(jié)苷酯抗體在GBS中的作用逐漸明確，如抗GM1抗體多見于AMAN或AMSAN、抗GQ1b抗體多見于MFS，二者均可結(jié)合至周圍神經(jīng)及神經(jīng)肌肉接頭；抗GD1a抗體結(jié)合至郎飛氏結(jié)、近結(jié)髓鞘及神經(jīng)肌肉接頭。

1993年，Yuki發(fā)現(xiàn)空腸彎曲桿菌致病菌株核心結(jié)構(gòu)脂寡糖具有與神經(jīng)節(jié)苷酯類似的結(jié)構(gòu)^[11]，進(jìn)一步研究證實(shí)，使用該致病菌株脂寡糖可誘導(dǎo)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物出現(xiàn)類似于AMAN的癥狀和病理表現(xiàn)^[12]，首次證實(shí)了GBS的發(fā)病機(jī)制。

空腸彎曲桿菌致病菌株在AMAN發(fā)病中的作用已逐步明確[1]。空腸彎曲桿菌感染誘發(fā)的免疫反應(yīng)產(chǎn)生抗神經(jīng)節(jié)苷酯抗體，與位于郎飛氏結(jié)的神經(jīng)軸索膜上的神經(jīng)節(jié)苷脂結(jié)合，改變離子通道狀態(tài)、激活補(bǔ)體形成膜攻擊復(fù)合物，引起軸索損傷及趨化巨噬細(xì)胞聚集，巨噬細(xì)胞侵入軸索與髓鞘之間，進(jìn)一步引起髓鞘脫失、軸索損害等病理改變。而AIDP的發(fā)病機(jī)制尚無定論，可能與肺炎支原體、抗半乳糖腦苷脂抗體有關(guān)^[13]。

2016年寨卡病毒流行大爆發(fā)，流行地區(qū)GBS發(fā)病率明顯增高，寨卡病毒與GBS的關(guān)系得到廣泛關(guān)注^[14]。

疾病研究早期缺乏有效的治療手段，1985年血漿置換被證明是有效的治療手段^[15]。隨后的幾年時(shí)間里，靜脈注射免疫球蛋白（IvIg）成為一線治療用藥^[16]。在此之后的研究中，IvIg聯(lián)合血漿置換治療，或是IvIg聯(lián)合激素治療，均未能明顯增加獲益。基于補(bǔ)體的病理作用，特異性補(bǔ)體抑制藥物為靶向性治療提供了可能性，現(xiàn)有針對(duì)依庫珠單抗的研究未能提供有效證據(jù)證明其療效^[17]，有待更大規(guī)模的研究。

參考文獻(xiàn)：

1、Goodfellow J A , Willison H J . Guillain-Barré syndrome: a century of progress.[J]. Nature Reviews Neurology, 2016, 12(12):723.

2、Guillain G, Barré J A, Strohl A. [Radiculoneuritis syndrome with hyperalbuminosis of cerebrospinal fluid without cellular reaction. Notes on clinical features and graphs of tendon reflexes. 1916][J]. Ann Med Interne, 1999, 150(1):24-32.

3、Fisher M . An unusual variant of acute idiopathic polyneuritis (syndrome of ophthalmoplegia, ataxia and areflexia).[J]. N Engl J Med, 1956, 255(2):57-65.

4、Feasby T E , Gilbert J J , Brown W F , et al. An acute axonal from of Guillain-Barré polyneuropathy[J]. Brain A Journal of Neurology, 1986, 109 ( Pt 6)(Pt 6):1115.

5、Yuki N , Yoshino H , Sato S , et al. Acute axonal polyneuropathy associated with anti-GM1 antibodies following Campylobacter enteritis.[J]. Neurology, 1990, 40(12):1900-1902.

6、Mckhann G M , Cornblath D R , Ho T , et al. Clinical and electrophysiological aspects of acute paralytic disease of children and young adults in northern China[J]. Lancet, 1991, 338(8767):593-597.

7、Haymaker, W. E. & Kernohan, J. W. The Landry– Guillain–Barré syndrome; a clinicopathologic report of 50 fatal cases and a critique of the literature. Medicine (Baltimore) 28, 59–141 (1949).

8、Schonberger, L. B. et al. Guillain–Barre syndrome following vaccination in the National Influenza Immunization Program, United States, 1976–1977. Am. J. Epidemiol. 110, 105–123 (1979).

9、Asbury A K. Diagnostic considerations in Guillain‐Barré syndrome[J]. Annals of Neurology, 2010, 9(S1):1-5.

10、Rhodes, K. M. & Tattersfield, A. E. Guillain–Barré syndrome associated with Campylobacter infection. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.) 285, 173–174 (1982).

11、Yuki, N. et al. A bacterium lipopolysaccharide that elicits Guillain–Barré syndrome has a GM1 ganglioside-like structure. J. Exp. Med. 178, 1771–1775 (1993).

12、Yuki, N. et al. Carbohydrate mimicry between human ganglioside GM1 and Campylobacter jejuni lipooligosaccharide causes Guillain–Barré syndrome. Proc. Natl Acad. Sci. USA 101, 11404–11409 (2004).

13、Kusunoki S, Shiina M, Kanazawa I. Anti-Gal-C antibodies in GBS subsequent to mycoplasma infection: evidence of molecular mimicry[J]. Neurology, 2001, 57(4):736-738.

14、Parra B, Lizarazo J, Jiménezarango J A, et al. Guillain-Barré Syndrome Associated with Zika Virus Infection in Colombia.[J]. New England Journal of Medicine, 2016, 387(10026):1482-1482.

15、Authors N . Plasmapheresis and acute Guillain-Barré syndrome. The Guillain-Barré syndrome Study Group.[J]. Neurology, 1985, 35(8):1096-1104.

16、Fg V D M, Schmitz P I. A randomized trial comparing intravenous immune globulin and plasma exchange in Guillain-Barre syndrome. Dutch Guillain-Barre Study Group.[J]. New England Journal of Medicine, 1992, 326(17):1123.

17、Misawa S, Kuwabara S, Sato Y, et al. Safety and efficacy of eculizumab in Guillain-Barré syndrome: a multicentre, double-blind, randomised phase 2 trial.[J]. Lancet Neurology, 2018, 17(6).