免疫治療用于晚期HCC的療效已在研究和臨床應用中得到公認，有數種免疫治療藥物已獲批用于晚期HCC治療。納武利尤單抗基于Ⅰ/Ⅱ期多隊列研究CheckMate-040隊列1/2的數據于2017年9月22日獲美國 FDA 批準用于索拉非尼經治HCC 患者，成為首個獲批用于晚期HCC的免疫治療藥物。該隊列（98.5%的患者為Child-Pugh A級）中，無論既往是否接受過索拉非尼治療，患者的總緩解率（ORR）、中位緩解持續(xù)時間（DOR）和中位生存期（OS）均顯著獲益且安全性良好^[1]。

Child-Pugh B級晚期HCC因為預后較差，既往的臨床研究都將這類患者排除在外。然而根據由中國PLC臨床登記調查寫作組牽頭的《中國原發(fā)性肝癌臨床登記調查-CLCS》的數據顯示，36.16%的中國肝癌患者的Child-Pugh分級屬于B級。CheckMate-040隊列5針對Child-Pugh B級患者進行了研究，并在本次大會上公布了研究結果^[2]。研究入組了Child-Pugh B級（B7-B8）晚期HCC患者49例，其中既往未接受過索拉非尼者25例，接受過索拉非尼者24例，給予納武利尤單抗治療直至出現不可耐受的毒性或疾病進展。主要終點為研究者評估的ORR。由于CheckMate-040隊列1/2幾乎所有的患者（98.5%）為Child-Pugh A級，因此將Child-Pugh B級隊列患者與隊列1/2進行間接比較。 

Child-Pugh B級隊列的這49例患者中，多數（75.5%）Child-Pugh B級評分為B7分。分別有28.6%和40.8%的患者合并血管侵犯和肝外轉移。

中位隨訪16.3個月時，Child-Pugh B級總體隊列中，6例患者獲部分緩解（未接受和接受過索拉非尼組各3例），研究者評估的ORR和DCR分別為12.2%和55.1%。在既往未接受索拉非尼治療的患者中，DCR率達到60%。Child-Pugh B級隊列患者的療效及與Child-Pugh A級（隊列1/2）隊列的對比總結于表1。

表1. 研究者評估的療效

在Child-Pugh B級總體隊列中，至疾病緩解的中位時間為2.7個月，中位緩解持續(xù)時間（DOR）為9.9個月。而Child-Pugh A級隊列分別為2.7個月和12.4個月。

Child-Pugh B級總體隊列患者的中位OS為7.6個月，6個月和12個月的OS率分別為59.2%和34.7%，既往未接受或接受過索拉非尼治療患者的中位OS分別為9.8個月和7.4個月，6個月的OS率分別為60.0%和58.3%，12個月的OS率分別為36.0%和33.3%（圖1）。Child-Pugh評分為B7和B8的患者，中位OS相似，分別為7.6和7.4個月?；颊叩闹形籔FS為2.7個月。

圖1. 總生存結果

安全性分析顯示：Child-Pugh B級隊列中，任意級別的治療相關不良事件（TRAE）發(fā)生率為51%，Child-Pugh A級隊列為78.6%；2例（4.1%）患者因為TRAE導致治療終止，在Child-Pugh A級隊列中這一比例為4.2%。4例（8.2%）患者報告了肝臟相關TRAE，Child-Pugh A級隊列中這一比例為14.5%。無患者因免疫相關不良反應退出研究。

總體看來，CheckMate-040研究中，Child-Pugh B級晚期HCC患者接受納武利尤單抗治療顯示出持久的療效，研究者評估的ORR和DCR分別達12%和55%，中位OS達7.6個月，而既往研究中此類晚期HCC患者接受索拉非尼治療的OS僅4個月左右^[3-5]。不良事件發(fā)生率和因不良事件導致治療終止的患者比例與Child-Pugh A級隊列相似。相比于歷史數據，納武利尤單抗用于Child-Pugh B級HCC患者顯示出令人期待的療效和耐受性，這一臨床研究結果支持在這類患者中進行進一步的研究。

HCC患者的術后復發(fā)率較高，目前尚無有效的新輔助和輔助治療方案?；诳筆D-1單抗納武利尤單抗和抗CTLA-4單抗伊匹木單抗既往的療效和安全性，研究者設計了這一在可切除HCC中進行圍手術期免疫治療的隨機II期研究，評估納武利尤單抗（A組）和納武利尤單抗+伊匹木單抗（B組）用于可切除HCC的新輔助治療的療效（摘要185）。A組患者接受納武利尤單抗240 mg，q2w，共6周；B組患者同時接受伊匹木單抗1 mg/kg，q6w。在完成最后1個周期治療4周內接受手術，術后繼續(xù)接受輔助免疫治療2年，方案同新輔助治療。每12周評估療效直至疾病進展。研究設計見圖2。主要研究目標為評估納武利尤單抗+/-伊匹木單抗的安全性和耐受性。次要研究目標包括客觀緩解率，完全切除率和至進展時間。探索性目標為治療前后腫瘤組織和外周血的免疫狀態(tài)變化。

圖2. 研究設計

第一次中期分析時共入組了9例患者，其中8例患者可評估療效（A組和B組患者分別為5例和3例）。大多數患者（78%）為60~69歲，男性患者占78%。5例患者為HCV陽性，2例為慢性HBV感染，1例為未感染病毒。7例患者如期進行手術，1例患者因為既往手術導致冰凍腹腔而放棄手術。8例可評估療效的患者中，3例取得病理完全緩解（pCR），A組2例，B組1例， pCR率為37.5%。A組和B組患者分別有1例和2例患者出現3級不良事件，未觀察到4級或以上不良反應。

對B組第1例取得pCR的患者進行免疫分析，發(fā)現臨床緩解與CD8+T細胞浸潤增加相關。治療后CD8+ T細胞與效應性T細胞/調節(jié)性T細胞比率顯著增高（圖3、圖4）。

圖3. 治療前后腫瘤微環(huán)境中腫瘤浸潤細胞的變化

圖4.治療有響應者和無響應者治療前的效應T細胞群比較

這一II期研究的樣本量雖小，但其37.5%的新輔助免疫治療pCR率對于可手術HCC是一個鼓舞人心的發(fā)現，且治療安全，不延遲外科手術。這一研究目前仍在進行中，或可引發(fā)HCC圍手術期治療模式的改變。 

作為免疫治療熱點之一的免疫聯合靶向治療，研究也在如火如荼地進行中，如評估索拉非尼聯合納武利尤單抗治療晚期HCC的Ⅱ期研究 （摘要TPS 464），評估卡博替尼聯合阿特珠單抗治療晚期HCC、胃癌或胃食管結合部癌，或結直腸癌的Ib期研究（摘要TPS 478）。期待這類研究的結果能夠給晚期肝癌患者帶來更大的獲益。

參考文獻 

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^{2.     KUDO M, MATILLA A, SANTORO A, et al. Checkmate-040: Nivolumab (NIVO) in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (aHCC) and Child-Pugh B (CPB) status. J Clin Oncol 37, 2019 (suppl 4; abstr 327)}

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6.     ^{KASEB A O, PESTANA R C, VENCE L M, et al. Randomized, open-label, perioperative phase II study evaluating nivolumab alone versus nivolumab plus ipilimumab in patients with resectable HCC. J Clin Oncol, 2019 (suppl 4; abstr 185).}            

^{NP/IO/3768/02/18/19-02/18/20}