最近一則看上去普通的CCTV央視新聞，卻在中國醫(yī)學(xué)圈內(nèi)炸開了。

我國自主研發(fā)的一款腫瘤免疫治療新藥剛通過國家藥監(jiān)局批準(zhǔn)上市，還登上了有國際醫(yī)學(xué)界“時代周刊”之稱的《柳葉刀》雜志子刊《柳葉刀·血液學(xué)》封面，這意味著中國在腫瘤免疫領(lǐng)域的研發(fā)和臨床研究正受到全球權(quán)威醫(yī)學(xué)業(yè)界的重點關(guān)注。

是什么新藥的臨床研究文章會獲得如此關(guān)注？這是一款名為信迪利單抗的抗癌藥，也是一類生物制劑，臨床研究的課題正是聚焦全球醫(yī)療界最炙手可熱的腫瘤免疫治療領(lǐng)域。在國外，同類抗癌藥就曾治愈美國卡特總統(tǒng)。如今，研制出信迪利單抗這款新藥的企業(yè)信達生物也隨著這條央視新聞浮出水面。

我國自主研發(fā)抗癌藥信迪利單抗登上國際醫(yī)學(xué)界的頂級期刊

當(dāng)大部分人還在為八卦新聞津津樂道的時候,這家坐落在蘇州獨墅湖畔的企業(yè)卻在默默地制造一個又一個的中國“奇跡”。

雖然對很多人來說，信達生物這個名字還很陌生，但信達生物已不是第一次成為新聞焦點了。2015年，信達生物獲得了國際制藥巨頭超過15億美元的里程碑付款訂單，創(chuàng)造了足以載入中國醫(yī)藥界史冊的國產(chǎn)生物藥最大“出?！庇唵?。2018年10月，在多家生物制藥赴港上市接連破發(fā)的局面下，信達生物港股上市首日大漲18.6％，到年底已累計漲幅超過72%。

一個又一個的商業(yè)奇跡，讓信達被很多業(yè)內(nèi)人士譽為“制藥界的華為”、“中國的新藥神”。究竟這是一家什么樣的企業(yè)？信迪利單抗究竟是如何被國際巨頭相中成為一款讓世界聚焦的創(chuàng)新生物藥？背后究竟有什么樣的故事？

 一個山里娃，憑什么那么牛

說起信迪利單抗，就必須要提到它的研發(fā)人俞德超博士，而俞德超的另一個身份是信達生物的創(chuàng)始人。

18歲前，俞德超是浙江省天臺縣一個地道的山里娃，砍柴放牛是他一天的日常。1982年，他考上了浙江林學(xué)院，第一次走出了大山。

1993年，“山里娃”俞德超漂洋過海遠赴美國加州大學(xué)博士后站從事藥物化學(xué)專業(yè)研究， 在加州大學(xué)讀博士后時，俞德超在“賈滴蟲（一種腸道寄生蟲）中建立起基因表達系統(tǒng)，這一成果當(dāng)時在美國學(xué)術(shù)界引起轟動，他也因此接到了哈佛大學(xué)的任教邀請。可俞德超最終婉拒了這個機會，而是選擇了去生物制藥公司搞研發(fā)。他后來曾對外解釋不去哈佛任教的緣由：“美國制藥行業(yè)正處于從小分子化學(xué)藥到大分子生物藥的歷史轉(zhuǎn)折期，生物藥研發(fā)方興未艾，我很想在這個領(lǐng)域?qū)W以致用?！?/p>

1997年，他進入美國Calydon生物制藥公司，憑借出色的專業(yè)能力很快就從一名普通員工晉升到了公司副總裁。

在美國十余年，俞德超擁有了數(shù)十項專利。2005年，俞德超發(fā)明的全球首個抗腫瘤病毒類創(chuàng)新藥物“安柯瑞”獲準(zhǔn)上市，開創(chuàng)了利用病毒治療腫瘤的先河。

2006年，他告別家人，只身回到中國，投身創(chuàng)業(yè)。

“與家鄉(xiāng)親友通話，常聽到一些親友因癌癥去世的消息，有些腫瘤在美國是有藥可治的，但當(dāng)時中國卻沒有，即使有少量進口藥，價格也非常昂貴，普通老百姓根本買不起，不得不放棄治療?！?/p>

在美國的俞德超天天和新藥打交道，心里卻常想：這個新藥美國有了、中國還沒有；這個新藥美國患者能夠負(fù)擔(dān)，但大多數(shù)中國患者還掏不出這么多錢。俞德超說，“中國人常常用‘生于斯長于斯，歌哭于斯’來形容一個人和故土無法割舍的血脈聯(lián)系。在異國他鄉(xiāng)生活多年后，我對此更有體會?！?/p>

“全球賣得最好的10個藥，8個藥是生物藥。但中國賣得最好的20個藥里，生物藥一個都沒有?！?/p>

俞德超看到了中國經(jīng)濟的騰飛，但也看到了中國能制造一切，唯獨沒有制造出世界認(rèn)可的創(chuàng)新藥，尤其是最能代表醫(yī)藥進步的生物藥。

2006年俞德超回國后聯(lián)合創(chuàng)始的第一家企業(yè)就是生物制藥公司，并研制了一款用于眼底黃斑病的生物藥康柏西普。出乎市場意料，康柏西普大獲成功，讓許多失明病人在注射后的24小時內(nèi)重獲光明，更倒逼全球第一品牌雷珠單抗在中國專利遠沒有到期的情況下，大幅降價近1/3。

康柏西普的成功，讓俞德超一舉成為國內(nèi)生物藥界的“牛人”。可是“不安分”的俞德超卻希望“做得更好”。

2011年，俞德超離開前公司，創(chuàng)辦信達生物。

在信達生物的公司大事記里，記載著信達歷史上關(guān)鍵性的一次會議：平江路決議。2012年5月，在蘇州平江路的一家茶館里，俞德超召集了公司全體20多人召開了第一次戰(zhàn)略會議，宣布研發(fā)“對標(biāo)國際標(biāo)準(zhǔn)”的單抗藥。

單克隆抗體（簡稱“單抗”）藥物，這個詞無論在當(dāng)時還是在當(dāng)今，都是全球生物藥界金字塔頂端的品類，論研發(fā)投入和研發(fā)風(fēng)險，單抗藥也是藥界翹楚。

如果把自行車比作傳統(tǒng)小分子化學(xué)藥的結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度，那么生物藥就相當(dāng)于一架飛機，而單抗藥的難度更相當(dāng)于造一架飛機中的戰(zhàn)斗機。

“這是全球500強制藥公司才能做的事！”

“不可能的任務(wù)！”

“10幾個億花完，顆粒無收怎么辦？”

“一款生物藥研發(fā)至少需要10年，我們等不起！”

聽聞俞德超的“大計”，投資人和董事會都強烈反對。單抗藥研發(fā)中第一步關(guān)鍵環(huán)節(jié)是篩選抗體，科研人員需要一頭扎進數(shù)以億計的抗體中進行層層篩選，所耗費的人力之高，對當(dāng)時仍在起步的信達生物而言，無疑是困難重重。

在當(dāng)時的全球生物藥市場中，單抗藥占據(jù)43.2%的市場份額，國內(nèi)單抗市場僅占中國整體生物藥市場的5.4%，而且正處于起步階段，市場主導(dǎo)者仍是跨國制藥公司。

在投資人和董事會看來，先投入仿制藥領(lǐng)域賺錢，既輕松又安全，不解為何要轉(zhuǎn)向風(fēng)險如此之大的創(chuàng)新單抗藥領(lǐng)域。

俞德超更被同行質(zhì)疑，“在國外待得太久，不接地氣。”在他們看來，在中國做藥“上市是王，藥品早一天上市，早一天賺錢”。

俞德超卻認(rèn)準(zhǔn)目標(biāo)不動搖。“這條路不管有多難，我們都要走，因為國際產(chǎn)業(yè)高峰在哪里，中國老百姓的需求在哪里，創(chuàng)新，就該往哪里走?！?/strong>

俞德超決定迎難而上，真正投入單抗研發(fā)的戰(zhàn)役，而且必須對標(biāo)全球最好的藥物質(zhì)量。當(dāng)時，國際生物制藥界最頂尖的高峰就是以PD-1為首的腫瘤免疫治療單抗研發(fā)?！癙D-1所代表的單抗生物藥一定是未來制藥界的明星?！庇岬鲁ε疟娮h，宣布啟動信達首個PD-1（代號IBI308）單克隆抗體研發(fā)項目。而正是這個后來被命名為“信迪利單抗”（商品名：達伯舒?）的研發(fā)項目，在未來為信達生物創(chuàng)造了一系列的傳奇。

瘋狂實驗室：與時間賽跑的科學(xué)家

然而在信達生物的創(chuàng)業(yè)初期，由于資金緊張，沒有設(shè)備，科研人員騎上自行車到處去借；沒有實驗室用的純化水，他們就用自行車一車一車地運。

如果資金有限是一層壓力，那么更大的壓力，是“時間”。

Nature Review Drug Discovery 曾在2017年的研究報告中展示了整個新藥研發(fā)的三大階段，分別是臨床前、臨床試驗階段和NDA審查階段，分別平均需時為18個月、5年和2年。而不同治療領(lǐng)域的臨床試驗所需時間不等，腫瘤藥的研發(fā)是所有藥物中所需時間最長之一，平均需要13.1年。國外兩款已上市的PD-1藥物研發(fā)時間分別是14年和15年。

對于俞德超來說，這個時間還是太長了，他希望將這個時間縮短到七、八年。

為了篩選出最佳分子早日進入下一步臨床試驗，信達生物的研究團隊唯有夜以繼日地實驗，再實驗。

回憶當(dāng)年的艱難，俞德超比喻道：“篩選抗體就猶如在茫茫大海中撈一條最獨特的魚。我們在下海前，就想好了要釣的這條魚的品種、大小甚至顏色，釣不到一模一樣的魚，絕不收桿！”

為了釣到這條“一摸一樣的魚”，從2012到2014年，IBI308實驗室的燈都是24小時亮著的?！皦毫ο喈?dāng)大?！痹谛胚_生物新藥研究部擔(dān)任首席科學(xué)家的陳炳良博士如是說。陳炳良此前一直留美從事生物醫(yī)藥相關(guān)工作，是國際著名PD-1藥物“O藥”的專利發(fā)明人之一。他曾經(jīng)做過一個工作時間的比對：“O藥從起初做動物模型再到藥物上市，一共花了九年時間，我做了64個實驗，在信達我們已經(jīng)做到了80個實驗了，但只用了一年半時間?！?/p>

2014年5月，一個再平常不過的清晨，當(dāng)電腦屏幕慢慢顯示出最后候選幾個分子的對比數(shù)據(jù)后，IBI308的實驗室沸騰了，他們最終找到了那條“一模一樣的魚”，信迪利單抗正式誕生！

對于這個由信達生物創(chuàng)造的“時間奇跡”，曾參與藥物開發(fā)的科學(xué)家們經(jīng)常打趣道：“哪有什么奇跡，我們只不過把別人用來喝咖啡和休息的時間都用在實驗上罷了?！?/p>

驚天訂單，征服海外巨頭

2014年，世界制藥巨頭紛紛布局免疫治療，而信達生物加速信迪利單抗研發(fā)的消息也早已傳播到海外，引起了國際制藥“航母”禮來制藥的高度關(guān)注。

信達生物的公開資料顯示，信迪利單抗（代號IBI308）是基于PD-1靶點的腫瘤治療藥物。從宏觀上來看，PD-1單抗在中國擁有巨大的市場潛力，臨床數(shù)據(jù)顯示肺癌、肝癌、胃癌等中國八種最常見的癌癥對PD-1單抗藥均有反應(yīng)。國家癌癥中心2018年公布的數(shù)字表示，2017年我國癌癥新發(fā)病總?cè)藬?shù)為380萬，五年復(fù)合增長率3.4%。

根據(jù)弗若斯特沙利文報告，中國PD-1及PD-L1抗體的市場規(guī)模將從2018年的零收入增至2022年的374億人民幣，年復(fù)合增長率高達534.4%。

影響PD-1單抗療效最重要的因素之一是抗體以足夠強度及持續(xù)時間與靶點結(jié)合的能力，醫(yī)學(xué)上稱之為“親和力”。體外研究表明，信迪利單抗（商品名：達伯舒?）的結(jié)合親和力比已上市的兩款進口PD-1單抗分別高出約10倍及50倍。此外，從延長結(jié)合能力、良好安全性及臨床觀察功效而言，信迪利單抗均表現(xiàn)優(yōu)秀。

巨大的商業(yè)前景和產(chǎn)品的優(yōu)異性，讓信迪利單抗從二十多個同類對手中脫穎而出，禮來制藥拋出了橄欖枝。

然而，合作最初并不順利。禮來制藥要求信達生物的生產(chǎn)線必須滿足禮來的生產(chǎn)質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，而這一標(biāo)準(zhǔn)甚至高于美國FDA的標(biāo)準(zhǔn)，這意味著信達生物必須要花費數(shù)億并投入幾年時間來改造現(xiàn)有的生產(chǎn)線。

此時，信達生物在國內(nèi)的第一個生物類似藥已獲得臨床批件，也需要大量資金和人力投入。是推進生物類似藥的上市以期盡快盈利，還是為達標(biāo)禮來標(biāo)準(zhǔn)繼續(xù)投入？

俞德超在回國的飛機上思考了很久，他認(rèn)為“對標(biāo)國際最好的質(zhì)量”才是信達生物的未來。

他一下飛機當(dāng)機立斷，就公司上下宣布為信迪利單抗專門建造符合禮來GMP標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)業(yè)化基地。最終，信達生物只用了18個月就完成了這一次的挑戰(zhàn)，而禮來當(dāng)時的預(yù)判是36個月！這并不是信達的“神速”，而是信達人夜以繼日地工作所創(chuàng)造的奇跡。很多老員工都說：“工作這兩年，多學(xué)了別人四年的工作經(jīng)驗，值了！”

2015年11月，信達產(chǎn)業(yè)化基地DS生產(chǎn)線通過禮來的GMP審計。

同年3月，信達生物將信迪利單抗（商品名：達伯舒?）的海外市場授權(quán)給禮來制藥，獲得5600萬美元首付款，完成中國第一個自主創(chuàng)新生物藥國際市場的成功轉(zhuǎn)讓。

同年10月，信達生物再次與禮來簽訂合作協(xié)議，而這兩次的里程碑付款高達15億美金，這也創(chuàng)下了當(dāng)時中國生物藥“出?！钡淖畲笥唵危袊鴦?chuàng)新藥第一次賣出了國際價。

信迪利單抗（商品名：達伯舒?）藥盒上將同時印有信達生物和禮來制藥兩家企業(yè)的品牌標(biāo)識，這是老牌國際制藥巨頭對信達生物生產(chǎn)的信迪利單抗具備國際品質(zhì)的認(rèn)可。

信達生物生產(chǎn)的生物制劑具備國際品質(zhì)，獲國際制藥巨頭認(rèn)可

和禮來制藥的合作可以說為信達生物敲開了資本投資的大門，資本市場也聞風(fēng)而動。

2016年11月，信達生物正式對外宣布成功完成2.62億美元D輪融資，成為了中國制藥史上最大的一筆融資。中國很難找到一個初創(chuàng)企業(yè)，其投資人的組合像信達那么響當(dāng)當(dāng)，紅杉資本、聯(lián)想君聯(lián)資本、新加坡淡馬錫都位列其中，世界最大的投資管理公司之一富達基金更是從A輪起就一路加入投資信達的行列。2018年4月27日，信達宣布完成1.5億美元E輪融資，估值超過10億美元，成為“獨角獸級別”的生物醫(yī)藥公司。

2018年10月31日，信達生物赴香港敲鐘。單日漲幅18.6%，創(chuàng)下當(dāng)時中國生物制藥企業(yè)赴港上市當(dāng)日漲幅最高紀(jì)錄。最近，還被《國際財經(jīng)年鑒》（International Financing Review）評為“2018年度IPO”。

尾記

2006年，俞德超回國加入中國生物藥研發(fā)的大軍，這一回，就是13年。

俞德超認(rèn)為，使命是支持他走到今天最重要的一點，而這也早已融入了信達生物的企業(yè)文化。目前，信達生物擁有1200多名員工，其中有100多位是海歸，俞德超說：“我們的想法大抵相同，雖然在國外生活得都不錯，但我們還是想回來為國家、為老百姓做一點事，這應(yīng)該就是使命和情懷吧。”

2018年12月24日，信達生物七年磨一劍的生物腫瘤免疫治療藥物達伯舒?（信迪利單抗注射液）正式獲得NMPA（國家藥品監(jiān)督管理局）的批準(zhǔn)上市。與此同時，作為“中國新藥神”的信達生物正默默地在為新的創(chuàng)新藥物早日上市加足馬力。