科學(xué)家經(jīng)常對(duì)外宣講多能干細(xì)胞的治療潛力，它可以成熟分化為任何組織，而在干細(xì)胞移植領(lǐng)域，急需解決的就是“免疫排斥問(wèn)題”。

機(jī)體免疫系統(tǒng)是“剛正不阿、鐵面無(wú)私”的。它識(shí)別“異己”，保護(hù)身體免受傳染因子和其他入侵者的侵害。但這也意味著，移植的器官、組織或細(xì)胞被均視為一種“危險(xiǎn)的入侵者”，它總是引起強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)，會(huì)導(dǎo)致移植排斥。當(dāng)發(fā)生這種情況時(shí)，醫(yī)學(xué)上的說(shuō)法是“組織相容性不匹配”。雖然可以使用某些藥物，抑制機(jī)體免疫系統(tǒng)活性并減少免疫排斥。但這些免疫抑制劑降低了機(jī)體的免疫力，患者更容易感染和患癌癥。

科學(xué)家曾經(jīng)認(rèn)為排斥問(wèn)題是通過(guò)誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSCs）解決的，這種干細(xì)胞是由完全成熟的細(xì)胞（如皮膚或脂肪細(xì)胞）產(chǎn)生的。如果將來(lái)自iPSCs的細(xì)胞移植到捐獻(xiàn)原始細(xì)胞的同一患者體內(nèi)，那么機(jī)體免疫系統(tǒng)會(huì)認(rèn)為移植的細(xì)胞是“自我”，并且不會(huì)發(fā)生免疫攻擊。

現(xiàn)實(shí)并非想象中那樣美好。iPSC的臨床應(yīng)用已證明是困難的。由于尚未了解的原因，許多患者的細(xì)胞不接受重新編程。此外，為每位患者生產(chǎn)iPSC既昂貴又耗時(shí)?！癷PSC技術(shù)存在許多問(wèn)題，但最大的障礙是質(zhì)量控制和可重復(fù)性。我們不知道是什么讓一些細(xì)胞能夠重新編程，但大多數(shù)科學(xué)家認(rèn)為它還不能可靠地完成，”Deuse說(shuō)。 “因此，大多數(shù)個(gè)體化iPSC治療方法已被放棄?！?/p>

想必已經(jīng)猜到，這個(gè)“橋”就是前面提到的“基因魔剪”CRISPR。不過(guò)還有一個(gè)小幫手，就是下文提及的“CD47”。

研究者想知道，是否有可能通過(guò)創(chuàng)建一種“通用”iPSC來(lái)回避這些挑戰(zhàn)，這樣，就可用于任何需要它們的患者。當(dāng)然，可能性是有的，就是使用“基因魔剪”CRISPR進(jìn)行基因編輯。說(shuō)干就干，終于，理想的種子開花結(jié)果。

主要研究者Hoffman博士在新論文（Hypoimmunogenic derivatives of induced pluripotent stem cells evade immune rejection in fully immunocompetent allogeneic recipients）中，描述了在改變?nèi)齻€(gè)基因的活動(dòng)之后，iPSC在被移植到具有完全功能免疫系統(tǒng)的組織后能夠不引起免疫反應(yīng)！

首先，研究人員使用“基因魔剪”CRISPR刪除兩個(gè)基因，這兩個(gè)基因?qū)τ谥饕M織相容性復(fù)合體（MHC）I類和II類的蛋白質(zhì)家族的正常功能至關(guān)重要。 MHC蛋白質(zhì)位于幾乎所有細(xì)胞的表面，并顯示分子信號(hào)，幫助免疫系統(tǒng)分辨“入侵者”。缺少M(fèi)HC基因的細(xì)胞不會(huì)出現(xiàn)這些信號(hào)，因此它們不會(huì)被識(shí)別為外來(lái)信號(hào)。

“長(zhǎng)征”到這里并沒有結(jié)束，接下來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，它雖然逃過(guò)了第一次“圍剿”，但是，卻招來(lái)了第二波“圍剿”——缺失MHC蛋白的細(xì)胞卻成為自然殺傷（NK）細(xì)胞的靶標(biāo)。所以研究人員不得不尋求外援。研究人員與加州大學(xué)洛杉磯分校微生物學(xué)和免疫學(xué)系主任Lewis Lanier教授以及激活和抑制NK細(xì)胞活性的信號(hào)專家Schrepfer合作，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面蛋白CD47充當(dāng)“不要吃我”的信號(hào)，可逃避巨噬細(xì)胞的攻擊，當(dāng)然，它也能躲避NK細(xì)胞的攻擊。

研究人員相信，細(xì)胞表面蛋白CD47可能是完全關(guān)閉排斥反應(yīng)的關(guān)鍵所在。研究人員將CD47基因加載到一種病毒中，通過(guò)該病毒，傳遞給MHC蛋白缺失的小鼠和人體干細(xì)胞。當(dāng)研究人員將他們的三重工程小鼠干細(xì)胞移植到具有正常免疫系統(tǒng)的錯(cuò)配小鼠時(shí)，他們沒有觀察到排斥反應(yīng)。然后，他們將類似工程化的人類干細(xì)胞移植到人源化小鼠（其免疫系統(tǒng)已被人體免疫系統(tǒng)的成分所取代，以模仿人體免疫力）體內(nèi)，并再次觀察到?jīng)]有引起免疫排斥反應(yīng)。

“我們顯示當(dāng)主要組織相容性復(fù)合物（MHC）I類和II類基因失活并且CD47過(guò)表達(dá)時(shí)，小鼠和人iPSC都失去其免疫原性。這些低免疫原性iPSC保留其多能干細(xì)胞潛能和分化能力?！弊髡咴谖奶岬健?/p>

不僅如此，研究人員從這些三重工程干細(xì)胞中衍生出各種類型的人類心臟細(xì)胞，并將它們?cè)俅我浦驳饺嗽椿∈篌w內(nèi)。干細(xì)胞衍生的心肌細(xì)胞能夠?qū)崿F(xiàn)長(zhǎng)期存活，甚至開始形成基本的血管和心肌，這為修復(fù)衰竭心臟帶來(lái)了希望。

研究人員稱，這是第一次設(shè)計(jì)出可以普遍移植的細(xì)胞，并且可以在免疫功能正常的受體中存活而不會(huì)引起免疫反應(yīng)。這證明干細(xì)胞治療領(lǐng)域又有一個(gè)大的進(jìn)步。該項(xiàng)新技術(shù)可以使更多的人受益，并且，它的生產(chǎn)成本遠(yuǎn)低于任何個(gè)體化治療方法——只需要制造低免疫原性細(xì)胞細(xì)胞一次，留下的產(chǎn)品可以做到“通用移植”。

參考資料：

[1]CRISPR gene editing makes stem cells 'invisible' to immune system

[2]Hypoimmunogenic derivatives of induced pluripotent stem cells evade immune rejection in fully immunocompetent allogeneic recipients