焦慮癥（anxiety disorder）是全球患病率最高的一種心理障礙，它會使患者陷入模糊的恐懼、莫名其妙的緊張和擔憂中。焦慮會激活交感神經(jīng)系統(tǒng)進而調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)，常伴有出汗、心率加快、促腎上腺皮質(zhì)激素釋放因子（CRF）和糖皮質(zhì)激素水平升高等特征（圖1）【1, 2】。

圖1 焦慮行為相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路

已有研究表明褐色脂肪和白色脂肪組織均受交感神經(jīng)支配。焦慮能持續(xù)使交感神經(jīng)興奮，分泌神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素，從而激活褐色脂肪的產(chǎn)熱功能；同時動員白色脂肪的脂解功能，為褐色脂肪產(chǎn)熱提供燃料，這有可能降低肥胖發(fā)生的風險（圖2）【3, 4】。而高水平的糖皮質(zhì)激素可導致向心性肥胖如庫欣綜合征（Cushing syndrome）【5】。但是，目前焦慮與能量代謝的調(diào)控關(guān)系還不清楚。

圖2 去甲腎上腺素誘導脂肪細胞產(chǎn)熱

近日，來自美國Scripps Research Institute的Baoji Xu課題組在Cell Metabolism上發(fā)表題為Activation of Anxiogenic Circuits Instigates Resistance to Diet-Induced Obesity via Increased Energy Expenditure的研究論文，揭示了焦慮神經(jīng)環(huán)路與能量代謝的因果關(guān)系，即杏仁核基底外側(cè)核群(BLA) 的BDNF通過調(diào)控GABA的合成來影響交感神經(jīng)的興奮程度，進而調(diào)控機體的基礎(chǔ)代謝率、白色脂肪棕色化和棕色脂肪的產(chǎn)熱。

腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子BDNF (brain-derived neurotrophic factor)可以影響GABA遞質(zhì)的傳遞和突觸的可塑性，其缺失會導致認知障礙、焦慮和富有攻擊性等表型【6, 7】。為了研究下丘腦外BDNF對能量代謝的調(diào)控，研究人員首先構(gòu)建了Emx1Cre/+ ;Bdnflox/lox小鼠，發(fā)現(xiàn)該小鼠的皮層、海馬和杏仁核部分亞區(qū)如基底外側(cè)核群(basolateral amygdala, BLA)的Bdnf基因均能被特異敲除。與全腦或全身Bdnf敲除小鼠的肥胖表型不同，該小鼠的表現(xiàn)為食量更大、體重與對照組比沒什么顯著差異。造成這一結(jié)果是因為該小鼠能通過白色脂肪棕色化和能量消耗的增加來減少脂肪的含量。

接著，研究人員又用高脂飼料來喂養(yǎng)Emx1Cre/+ ;Bdnflox/lox小鼠【8】，發(fā)現(xiàn)它們的體重明顯比野生型低、糖耐量和胰島素敏感性也顯著改善，說明該小鼠能抵抗高脂飲食誘導而產(chǎn)生的肥胖表型。Bdnf敲除小鼠皮下脂肪（iWAT）酪氨酸羥化酶（tyrosine hydroxylase，合成交感神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素的限速酶）和腎上腺素能受體（ADRB3，脂肪細胞去甲腎上腺素的主要受體）表達升高，激活了腎上腺素能受體的信號通路，進而激活脂肪酶（pHSL，脂解的關(guān)鍵酶）以分解更多的脂肪來產(chǎn)熱。綜上，交感神經(jīng)活性的增強能促進皮下脂肪的脂解和棕色化，同時也增強了棕色脂肪（iBAT）的適應(yīng)性產(chǎn)熱，從而改善了小鼠的代謝狀況。

我們知道焦慮、富有攻擊性等應(yīng)激行為均會增加能量的消耗。為了研究Bdnf敲除小鼠攻擊性表型對代謝是否有影響，研究人員構(gòu)建了只有攻擊性表型的Bdnflox/lox;KA1-Cre小鼠（海馬CA3區(qū)特異敲除），排除了攻擊性表型對脂肪含量的影響，從而明確了是該能量代謝是由焦慮神經(jīng)環(huán)路調(diào)控的。那小鼠焦慮表型是如何產(chǎn)生的呢，有報道表明BDNF-TrkB（tyrosine kinase receptor B，酪氨酸激酶受體B）信號通路與焦慮癥的發(fā)生密切相關(guān)【9】。研究發(fā)現(xiàn)BDNF-TrkB信號通路的缺失會降低谷氨酸脫羧酶（GAD65，突觸前膜合成GABA的關(guān)鍵酶）的含量，從而減少了GABA遞質(zhì)（抑制性神經(jīng)遞質(zhì)）的釋放，由此產(chǎn)生了焦慮的表型。

那么是哪個腦區(qū)調(diào)控著脂肪組織的能量代謝呢？由于Emx1Cre/+ ;Bdnflox/lox小鼠的皮層、海馬和杏仁核等區(qū)域的BDNF敲除了。為了鑒定哪個區(qū)域的神經(jīng)元，作者采用了跨突觸病毒標記的方法來研究這個問題，研究發(fā)現(xiàn)真正起調(diào)控作用的神經(jīng)元位于基底外側(cè)核群(BLA)。特異性敲除杏仁核中BDNF基因能誘導出小鼠焦慮的表型，野生型小鼠使用GABA受體的反相激動劑（與受體結(jié)合后可引起受體的構(gòu)型向非激活狀態(tài)方向轉(zhuǎn)變）后它們的能量消耗增加。在突變小鼠的杏仁核中重新表達BDNF蛋白時，它們焦慮和代謝的表型均好轉(zhuǎn)。這些結(jié)果表明激活小鼠焦慮神經(jīng)環(huán)路可以促使交感神經(jīng)的興奮，通過提高脂肪組織的適應(yīng)性產(chǎn)熱和基礎(chǔ)代謝率來增加能量的消耗，進而降低了體重（圖3）。

圖3  焦慮神經(jīng)環(huán)路調(diào)控能量代謝

總而言之，本項研究發(fā)現(xiàn)杏仁核的BDNF通過調(diào)空神經(jīng)遞質(zhì)GABA的傳遞來影響情緒，最重要的是揭示了焦慮神經(jīng)環(huán)路與能量代謝的因果關(guān)系，這為焦慮癥藥物的開發(fā)奠定了基礎(chǔ)。

值得一提的是，該工作發(fā)表之后，Nature Reviews Endocrinology雜志對該工作進行了highlight。

原文鏈接：

https://www./cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(18)30755-1

制版人：珂

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