以程序性細(xì)胞死亡受體-1（PD-1）途徑為靶點(diǎn)的治療已改善了多種惡性腫瘤的臨床療效。抑制性受體主要表達(dá)于活化T細(xì)胞表面，PD-1通過與PD-L1/PD-L2相互作用，調(diào)節(jié)T細(xì)胞效應(yīng)器的活性。因此，由單克隆抗體阻斷PD-1和PD-L1信號(hào)通路可使T細(xì)胞再次產(chǎn)生其介導(dǎo)的抗腫瘤免疫，并在患者亞群中產(chǎn)生持久的抗腫瘤作用。納武利尤單抗（nivolumab）和帕博利珠單抗（pembrolizumab）單藥治療已成為晚期NSCLC患者替化代標(biāo)準(zhǔn)化療新的治療選擇。

研究顯示，irAEs 也可能與納武利尤單抗的臨床應(yīng)答相關(guān)。因此，臨床上迫切需要識(shí)別哪些患者更可能發(fā)展為irAEs，以便實(shí)現(xiàn)個(gè)性化患者管理，還能提供預(yù)防性干預(yù)措施以減輕irAEs。目前為止，還沒發(fā)現(xiàn)可預(yù)測(cè)irAEs的生物標(biāo)志物。此外，盡管已經(jīng)對(duì)已有自身免疫性疾病的臨床患者進(jìn)行了評(píng)估，但在先前存在類風(fēng)濕因子、抗核抗體或抗甲狀腺抗體的NSCLC患者中，還沒有評(píng)估免疫檢查點(diǎn)抑制劑的療效。本研究回顧性分析了既往有自身免疫標(biāo)志物的晚期NSCLC患者接受抗PD-1單抗治療的療效。 

本研究收集了自2016年1月至2018年1月期間在日本仙臺(tái)厚生醫(yī)院接受納武利尤單抗（3 mg/kg，每周2次）或帕博利珠單抗（每3周200 mg）單藥治療的晚期NSCLC患者。一直接受治療直到疾病進(jìn)展、產(chǎn)生不可接受的毒性。所有患者隨訪至死亡或失去聯(lián)系。

篩查時(shí)抽取血樣檢測(cè)是否存在類風(fēng)濕因子、抗核抗體、抗甲狀腺球蛋白和抗甲狀腺過氧化物酶抗體。如果在治療前有任何列出的抗體存在，則認(rèn)為患者具有任何先前存在的抗體；如果存在抗甲狀腺球蛋白或抗甲狀腺過氧化物酶抗體，則認(rèn)為患者具有先前存在的抗甲狀腺抗體。

在137例晚期NSCLC患者中，99例患者接受了納武利尤單抗治療，38例患者接受了帕博利珠單抗治療。中位年齡68歲，134例（98%）患者的ECOG PS評(píng)分為0或1。在137例患者中，51例（37%）被診斷為鱗狀細(xì)胞癌，86例（63%）患者被診斷為非鱗狀NSCLC。16例（12%）EGFR突變患者。18例（13%）患者之前沒有接受過化療，而62例（45%）患者接受過1個(gè)周期的化療，24例（18%）患者接受過2個(gè)周期的治療，33例（24%）患者接受過3個(gè)或更多周期的治療。27例（20%）患者PD-L1表達(dá)豐富[腫瘤比例評(píng)分(TPS)]≥50%)，30例（22%）患者PD-L1低表達(dá)（1%≤TPS<><>

2例患者（1%）出現(xiàn)完全緩解，41例患者（30%）出現(xiàn)部分緩解，53例患者（39%）出現(xiàn)穩(wěn)定疾病，41例患者（30%）出現(xiàn)疾病進(jìn)展。客觀緩解率ORR為31%，而DCR為70%。

在66例irAEs患者中，42例（64%）患者出現(xiàn)了早期皮膚反應(yīng)，而14例（21%）患者出現(xiàn)肺炎，15例（23%）患者出現(xiàn)甲狀腺功能減退，1例（2%）患者出現(xiàn)甲狀腺功能亢進(jìn)，6例（9%）患者出現(xiàn)肝炎，5例（8%）患者出現(xiàn)肌炎或周圍神經(jīng)病變，2例（3%）患者出現(xiàn)腹瀉。

irAEs的發(fā)生與性別、年齡、ECOG-PS評(píng)分、病理亞型、吸煙史和既往治療方案無(wú)關(guān)。先前存在類風(fēng)濕因子在irAEs患者中更為常見。在發(fā)生irAEs患者中，1例（2%）完全緩解，33例（50%）部分緩解，27例（41%）病情穩(wěn)定，5例（8%）患者疾病進(jìn)展。

在71例沒有出現(xiàn)irAEs的患者中，1例（1%）患者表現(xiàn)出完全緩解（CR），8例（11%）患者表現(xiàn)出部分緩解（PR），26例（37%）患者穩(wěn)定疾?。⊿D），36例（51%）患者疾病進(jìn)展。發(fā)生irAEs患者的ORR（52% vs 13%，P<0.001）和dcr（92%  vs=""><>

發(fā)生irAEs患者和未發(fā)生irAEs患者的中位PFS分別為10.3個(gè)月和3.4個(gè)月，前者的中位PFS明顯優(yōu)于后者（圖1A）。同樣的，兩組患者的12個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存率分別為44%和18%。因irAEs導(dǎo)致的疾病進(jìn)展或死亡的HR = 0.45（95% CI,0.30～0.68；P<>

圖1.兩組患者PFS和OS分析

按患者是否預(yù)先存在抗體進(jìn)行分層。之前存在抗體的患者的ORR（41%）明顯高于不存在抗體的患者（18%）（P=0.006）。同樣，觀察到DCR的趨勢(shì)相同，且有顯著性差異（81% vs 54%，P=0.001）。在DCR中觀察到任何先前存在的抗體的類似趨勢(shì)，但其他患者組之間也具有可比性。先前有任意抗體患者的irAEs明顯高于沒有抗體的患者（60% vs 32%，P=0.002），先前存在類風(fēng)濕因子患者的irAEs高于沒有類風(fēng)濕因子的患者（68% vs 40%，P=0.006）。相比之下，有或無(wú)抗核抗體或抗甲狀腺抗體的患者發(fā)生irAEs的頻率相當(dāng)。皮膚反應(yīng)在有抗體（40% vs 18%，P=0.009）或類風(fēng)濕因子（47% vs 24%，P=0.02）的患者中更常見。甲狀腺功能減退先前存在甲狀腺抗體（20% vs 1%，P<>

先前有任意抗體患者和無(wú)抗體患者的中位PFS分別為6.5個(gè)月和3.5個(gè)月，前者預(yù)后明顯優(yōu)于后者（圖2A）。任何先前存在的抗體導(dǎo)致疾病惡化或死亡的風(fēng)險(xiǎn)比為0.53（95% CI，0.36～0.79；P=0.002）。有和無(wú)類風(fēng)濕因子患者的中位PFS分別為10.1個(gè)月和3.7個(gè)月，前者預(yù)后也明顯優(yōu)于后者（圖2B）。在類風(fēng)濕因子存在的情況下，疾病進(jìn)展或死亡的HR=0.61（95% CI，0.38～0.97；P=0.04）。有和無(wú)抗核抗體或甲狀腺抗體的患者之間無(wú)明顯PFS差異（圖2 C和D）。有和無(wú)抗體的中位OS分別為17.6個(gè)月和14.6個(gè)月，無(wú)顯著差異（圖3）。

圖2. 各分組PFS分析

圖3.OS分析 

盡管目前PD-1抗體在腫瘤學(xué)中普遍使用，但其安全性和有效性對(duì)于先前存在類風(fēng)濕因子、抗核抗體、甲狀腺球蛋白抗體或抗甲狀腺過氧化物酶抗體的患者尚不清楚，后者廣泛用于自身免疫性疾病的生物標(biāo)志物。目前沒有有效生物標(biāo)志物可以用于預(yù)測(cè)irAEs。這是第一個(gè)評(píng)估先前存在的自身免疫標(biāo)志物、irAEs和臨床療效相關(guān)性的回顧性研究。

irAEs的管理將有助于患者從PD-1抗體治療中得到最大獲益，因此，鑒別與irAEs相關(guān)預(yù)測(cè)因子至關(guān)重要。該研究顯示，自身存在以上抗體是發(fā)生irAEs的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

研究顯示，納武利尤單抗和帕博利珠單抗治療后，ORR、DCR和PFS明顯優(yōu)于未檢測(cè)到的患者。而且，任一抗體都與irAEs顯著且獨(dú)立相關(guān)。當(dāng)然需要更大的回顧性和前瞻性研究以闡明先前存在自身免疫標(biāo)記物的患者進(jìn)行免疫治療的風(fēng)險(xiǎn)，但該研究指導(dǎo)我們?cè)诖祟惢颊咧姓_使用免疫治療，需密切監(jiān)測(cè)不良事件。在使用納武利尤單抗或帕博利珠單抗治療的NSCLC患者中，先前存在的抗體與臨床療效和irAEs顯著相關(guān)。因此，這些自身免疫標(biāo)記物的存在可能有助于確定NSCLC個(gè)體患者的風(fēng)險(xiǎn)-效益比，最大限度地提高治療效益，同時(shí)最大限度地減少irAEs。