?痛風是嚷嶺代謝異常致使尿酸合成增加而導致的代謝性疾病。腎功能異常時由于 腎臟的尿酸清除率下降也會引起尿酸水平上升。血漿中的尿酸達到飽和，導致尿酸單鋼結 晶沉積在遠端關節(jié)周圍相對缺乏血管的組織中。運種結晶的出現(xiàn)可導致單關節(jié)或者多關節(jié) 的急性炎性滑膜炎。痛風在男性中較為多見，拇趾是最常見的受累區(qū)域，50%~70%初次 發(fā)病發(fā)生于此。90%的痛風患者在其一生中的某個時期會發(fā)生第一巧趾關節(jié)受累。其他可 能受累的足部區(qū)域有足背部、足跟W及踩部。除了累及關節(jié)之外，尿酸結晶還可W沉積在皮 下，被稱作痛風結節(jié)。

[0003] 研發(fā)一種能夠有效治療痛風的新藥，顯得尤為重要。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供一種治療痛風化合物。

[0005] 本發(fā)明提供了如式I所示的化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑 合物：

[0006]

[0007]而、1?9、町。分別獨立選自面素、山気、未気代或部分気代或者全気代的(：1-〔4烷基或 環(huán)烷基；

[000引 Rz-Rs分別獨立選自H、気、未気代或部分気代或者全気代的C1-C4烷基或Cg-Ce環(huán)燒 基。

[0009] 進一步地，Ri、Rg、Rio分別獨立選自面素、H、気、未気代或部分気代或者全気代的 C1-C4烷基；

[0010] Rz、Rs、Rs-Rs分別獨立選自H、気、未気代或部分気代或者全気代的C1-C4烷基；

[0011] R4為未気代或部分気代或者全気代的Cs-Ce環(huán)烷基。

[0012] 更進一步地，所述C1-C4烷基選自甲基或乙基。

[0013] 更進一步地，所述Cs-Ce環(huán)烷基選自環(huán)丙基。

[0014] 進一步地，所述面素為F、Cl或化；優(yōu)選為F或化。

[0015] 進一步地，所述的化合物如式II所示：

[0016]

[0017] Ri選自面素、H或気；R2、R3、Re、咕、Rs分別獨立選自H或気；Rio選自面素或H;R11、 R12、Ri3、Ri4、Ri5分別獨立選自H或気。

[001引進一步地，所述的化合物如式III所示：

[0019]

[0020] Rz、尺3、Re、咕、Rs分別獨立選自H或気；R 10選自H或気；R…R。、R。、Ri4、Ris分別獨 立選自H或気。

[0021] 優(yōu)選地，所述化合物選自如下結構式之一：

[0024] 本發(fā)明還提供了上述化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物在 制備選擇性尿酸再吸收抑制劑類藥物中的用途。

[0025] 本發(fā)明還提供了上述化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物在 制備降低血清尿酸的藥物中的用途。

[0026] 本發(fā)明還提供了上述化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物在 制備治療痛風的藥物中的用途。

[0027] 本發(fā)明還提供了一種藥物組合物，它含有有效劑量的上述化合物或其晶型、藥學 上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。

[0028] 本發(fā)明化合物的藥峰濃度高、藥物吸收度高、消除半衰期長，可W提高臨床使用的 藥效，降低給藥頻次；本發(fā)明化合物或其晶形、藥學上可接受的鹽，是一種選擇性尿酸再吸 收抑制劑，可W通過促進尿酸從體內(nèi)排泄并減少血清尿酸來治療痛風，為臨床用藥提供了 新的選擇。

[002引如本文所用烷基"包括直鏈或支鏈的烷基。優(yōu)選的烷基是C1-C4烷基，例如甲基、 乙基、丙基、異丙基、了基、異了基、叔了基等。

[0030]如本文所用，"気代"指化合物或基團中的一個或多個氨被気所取代。気代可W是 一取代、二取代、多取代或全取代。在另一優(yōu)選例中，気在気取代位置的気同位素含量是大 于天然気同位素含量（0. 015 % )，更佳地大于50 %，更佳地大于75 %，更佳地大于95 %，更 佳地大于97 %，更佳地大于99 %，更佳地大于99. 5 %。

[00引]活性成分

[0032] 如本文所用，術語"本發(fā)明化合物"指式（I)所示的化合物。該術語還包括及式（I) 化合物的各種晶型形式、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。

[0033] 如本文所用，術語"藥學上可接受的鹽"指本發(fā)明化合物與酸或堿所形成的適合用 作藥物的鹽。藥學上可接受的鹽包括無機鹽和有機鹽。一類優(yōu)選的鹽是本發(fā)明化合物與堿 金屬形成的鹽。適合形成鹽的堿金屬包括但并不限于：裡、鋼，鐘、巧、儀等。

[0034] 輔助性成分

[0035] 所述藥學上可接受的輔助性成分，它具有一定生理活性，但該成分的加入不會改 變上述藥物組合物在疾病治療過程中的主導地位，而僅僅發(fā)揮輔助功效，運些輔助功效僅 僅是對該成分已知活性的利用，是醫(yī)藥領域慣用的輔助治療方式。若將上述輔助性成分與 本發(fā)明藥物組合物配合使用，仍然應屬于本發(fā)明保護的范圍。

[0036] 藥物組合物和施用方法

[0037] 由于本發(fā)明化合物具有優(yōu)異的治療痛風作用，因此本發(fā)明化合物及其各種晶型， 藥學上可接受的無機或有機鹽，水合物或溶劑合物，W及含有本發(fā)明化合物為主要活性成 分的藥物組合物可用于治療、預防W及緩解痛風或高尿酸血癥。

[0038] 本發(fā)明的藥物組合物包含安全有效量范圍內(nèi)的本發(fā)明化合物或其藥理上可接受 的鹽及藥理上可W接受的賦形劑或載體。其中"安全有效量"指的是：化合物的量足W明顯 改善病情，而不至于產(chǎn)生嚴重的副作用。通常，藥物組合物含有l(wèi)-2000mg本發(fā)明化合物/ 劑，更佳地，含有10-200mg本發(fā)明化合物/劑。較佳地，所述的"一劑"為一個膠囊或藥片。

[0039]"藥學上可W接受的載體"指的是：一種或多種相容性固體或液體填料或凝膠物 質(zhì)，它們適合于人使用，而且必須有足夠的純度和足夠低的毒性。"相容性"在此指的是組合 物中各組份能和本發(fā)明的化合物W及它們之間相互滲和，而不明顯降低化合物的藥效。藥 學上可W接受的載體部分例子有纖維素及其衍生物（如簇甲基纖維素鋼、乙基纖維素鋼、 纖維素乙酸醋等）、明膠、滑石、固體潤滑劑（如硬脂酸、硬脂酸儀）、硫酸巧、植物油（如豆 油、芝麻油、花生油、橄攬油等）、多元醇（如丙二醇、甘油、甘露醇、山梨醇等）、乳化劑（如 口上齡夠）、潤濕劑（如十二烷基硫酸鋼）、著色劑、調(diào)味劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、無熱 原水等。

[0040] 本發(fā)明化合物或藥物組合物的施用方式?jīng)]有特別限制，代表性的施用方式包括 (但并不限于）：口服、腸胃外（靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)或皮下）、和局部給藥。用于口服給藥的固 體劑型包括膠囊劑、片劑、丸劑、散劑和顆粒劑。在運些固體劑型中，活性化合物與至少一種 常規(guī)惰性賦形劑（或載體）混合，如巧樣酸鋼或憐酸二巧，或與下述成分混合：(a)填料或 增容劑，例如，淀粉、乳糖、薦糖、葡萄糖、甘露醇和娃酸；化）粘合劑，例如，徑甲基纖維素、 藻酸鹽、明膠、聚乙締基化咯燒酬、薦糖和阿拉伯膠；（C)保濕劑，例如，甘油；(d)崩解劑，例 如，瓊脂、碳酸巧、馬鈴馨淀粉或木馨淀粉、藻酸、某些復合娃酸鹽、和碳酸鋼；(e)緩溶劑， 例如石蠟；（f)吸收加速劑，例如，季胺化合物；(g)潤濕劑，例如嫁蠟醇和單硬脂酸甘油醋； 化）吸附劑，例如，高嶺±;和a)潤滑劑，例如，滑石、硬脂酸觀硬脂酸儀、固體聚乙二醇、 十二烷基硫酸鋼，或其混合物。膠囊劑、片劑和丸劑中，劑型也可包含緩沖劑。

[0041] 固體劑型如片劑、糖丸、膠囊劑、丸劑和顆粒劑可采用包衣和殼材制備，如腸衣和 其它本領域公知的材料。它們可包含不透明劑，并且，運種組合物中活性化合物或化合物的 釋放可W延遲的方式在消化道內(nèi)的某一部分中釋放。可采用的包埋組分的實例是聚合物質(zhì) 和蠟類物質(zhì)。必要時，活性化合物也可與上述賦形劑中的一種或多種形成微膠囊形式。

[0042] 用于口服給藥的液體劑型包括藥學上可接受的乳液、溶液、懸浮液、糖漿或町劑。 除了活性化合物外，液體劑型可包含本領域中常規(guī)采用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑，增 溶劑和乳化劑，例知，乙醇、異丙醇、碳酸乙醋、乙酸乙醋、丙二醇、1,3-下二醇、二甲基甲酯 胺W及油，特別是棉巧油、花生油、玉米胚油、橄攬油、藍麻油和芝麻油或運些物質(zhì)的混合物 等。

[0043]除了運些惰性稀釋劑外，組合物也可包含助劑，如潤濕劑、乳化劑和懸浮劑、甜味 劑、矯味劑和香料。

[0044]除了活性化合物外，懸浮液可包含懸浮劑，例如，乙氧基化異十八燒醇、聚氧乙締 山梨醇和脫水山梨醇醋、微晶纖維素、甲醇侶和瓊脂或運些物質(zhì)的混合物等。

[0045] 用于腸胃外注射的組合物可包含生理上可接受的無菌含水或無水溶液、分散液、 懸浮液或乳液，和用于重新溶解成無菌的可注射溶液或分散液的無菌粉末。適宜的含水和 非水載體、稀釋劑、溶劑或賦形劑包括水、乙醇、多元醇及其適宜的混合物。

[0046] 用于局部給藥的本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏劑、散劑、貼劑、噴射劑和吸入劑。 活性成分在無菌條件下與生理上可接受的載體及任何防腐劑、緩沖劑，或必要時可能需要 的推進劑一起混合。

[0047] 本發(fā)明化合物可W單獨給藥，或者與其他藥學上可接受的化合物聯(lián)合給藥。

[0048] 使用藥物組合物時，是將安全有效量的本發(fā)明化合物適用于需要治療的哺乳動物 (如人），其中施用時劑量為藥學上認為的有效給藥劑量，對于60kg體重的人而言，日給藥 劑量通常為1~2000mg，優(yōu)選10~500mg。當然，具體劑量還應考慮給藥途徑、病人健康狀 況等因素，運些都是熟練醫(yī)師技能范圍之內(nèi)的。

[0049]顯然，根據(jù)本發(fā)明的上述內(nèi)容，按照本領域的普通技術知識和慣用手段，在不脫離 本發(fā)明上述基本技術思想前提下，還可W做出其它多種形式的修改、替換或變更。

[0050]W下通過實施例形式的【具體實施方式】，對本發(fā)明的上述內(nèi)容再作進一步的詳細說 明。但不應將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于W下的實例。凡基于本發(fā)明上述內(nèi)容 所實現(xiàn)的技術均屬于本發(fā)明的范圍。

【具體實施方式】

[0051] 本發(fā)明【具體實施方式】中使用的原料、設備均為已知產(chǎn)品，通過購買市售產(chǎn)品獲得。

[0052] 本發(fā)明所用的原料如下：

[0053] N，N，-二甲基甲酯胺 成都金山化學試劑有限公司； 1A-二氧六環(huán) 成都金山化學試劑有限公司； 4-漠-1-蔡胺 百靈威科技有限公司； 環(huán)丙基棚酸 上海書亞醫(yī)藥科技有限公司；

[0054] 硫光氣 百靈威科技有限公司； 水合講 成都金山化學試劑有限公司； N，N-二甲基甲酯胺二甲基縮酵阿法埃莎（中國）化學有限公司； 二氯甲燒 成都金山化學試劑有限公司； N，N-二異丙基石基胺四川科龍化工有限公司； 氯乙酸甲醋 百靈威科技有限公司； 2-氯-2-氣己酸甲醋百靈威科技有限公司； 2-氯-2,2二氣乙酸甲廳百靈威科技有限公司； 無水碳酸鐘 四川科龍化工試劑廠； 無水硫酸鋼 四川科龍化工試劑廠； 四氨巧喃 成都金山化學試劑有限公司； 石睛 成都金山化學試劑有限公司； 芒酸乙廳 成都金山化學試劑有限公司； 醋酸鉛 西安凱立化工有限公司； 氨氧化鋼 四川科戈化工試劑廠； 碳酸氨鋼 四川科巧化工試劑廠； 乙醇 成都金山化學試劑有限公司； N-漠代了二醜亞胺 四川科龍化工試劑廠； 氨氧化裡 四川科龍化工試劑廠； 里xKsigma-aldrich； 箭巧甲醇 sigma-a此ic.h.;. 五氛環(huán)丙基測酸 嘗智化學成都有限公司； 4-環(huán)丙基-2-気-1-蔡胺 眷智化學成都有限公司； 4-環(huán)丙基-2,3-二気-1-蔡胺 眷智化學成都有限公司； 4-環(huán)丙基-2,3,5,6,7,8-六気-1-蔡胺眷智化學成都有限公司。

[00巧]合成通式化合物的一種合成路線為：

[0057]將気代或取代的化合物i(IOmmol)和気代或取代的化合物ii(12mmol)溶于50mL DMF中，加入碳酸鐘（13mmol)。室溫攬拌18小時后，加入水，攬拌，過濾，過濾的固體用色譜 柱分離純化，得到化合物化。

[0058] 將気代或取代的化合物化（lmmoU溶于3血THF中，加入2血化OH和2血水，再 加入2. 5mmol氨氧化裡。室溫攬拌8小時后，加入IN肥1溶液調(diào)至酸性，用二氯甲燒萃取， 干燥，旋干，粗品用色譜柱分離純化，得到化合物iv。

[0059] 上述合成路線僅僅是一種舉例說明，不是對本發(fā)明化合物的限制性說明，通式中 的具體化合物可W根據(jù)實際情況選用更加優(yōu)化的制備方法。

[0060] 實施例1、2-((5-漠-4-(4(環(huán)丙基奈-1-基）-4H-l，2,4-S氮挫-3-基）硫 代）-2, 2-二気乙酸的合成（化合物9)

[0061] 化合物9的合成路線如下所示：

[0063] 中間體4-環(huán)丙基-1-糞胺（化合物2)的合成：

[0064]

[0065] 向IL單口瓶中加入甲苯/水（500/30血)，將4-漠-1-糞胺（化合物1) (llg， 50mmol)和環(huán)丙基棚酸巧.2g，60mmol)加入到上述溶液中，氮氣置換后加入醋酸鈕 (750mg, 3. 3mmol)和S環(huán)己基麟（1.2g，4. 3mmol)，反應液在100°C下過夜，旋出溶劑，把剩 余物加水200mU用乙酸乙醋萃?。?50mL*3)，合并有機層，用無水硫酸鋼干燥，濃縮溶劑后 過柱得化合物2 (7. 4g，收率81 % )。質(zhì)譜：184. 2 (M+H+)。

[0066] 中間體1-環(huán)丙基-4-異硫氯酸醋奈（化合物3)的合成：

[0067]

[0068] 向250血的反應瓶中加入4-環(huán)丙基-I-糞胺（化合物。（7. 3g，40mm〇U， DIPEA(20血）和二氯甲燒（100血)，將硫光氣巧g，44mmol)加入到上述溶液中，室溫下反應I 小時，加入IN鹽酸（IOOmL),用二氯甲燒萃取（150mL巧），合并有機層，用無水硫酸鋼干燥， 濃縮溶劑后過柱得化合物3 (7g，收率78 % )。質(zhì)譜：226. 3 (M+H+)。

[0069] 中間體N- (4-環(huán)丙基奈-1-基）阱基硫代酷胺（化合物4)的合成：

[0070]

[0071] 向50血的反應瓶中加入1-環(huán)丙基-4-異硫氯酸醋奈（化合物3) (225mg，Immol) 和DMF巧血)，將水合阱（310mg，5mmol)加入到上述溶液中，室溫下反應1小時，加入水 50mU用二氯甲燒萃取（30mL巧），合并有機層，用無水硫酸鋼干燥，濃縮溶劑后過柱得化合 物 4(180mg，收率 70%)。質(zhì)譜：258. 3(M+H〇。

[007引中間體4- (4-環(huán)丙基奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇（化合物5)的合成：

[0073]

[0074] 向50mL的反應瓶加入N- (4-環(huán)丙基奈-1-基）阱基硫代酷胺（化合物4) (180mg， 0. 7mmol)和1,4-二氧六環(huán)（2血），將DMF-DMM92mg，0. 77mmol)加入到上述溶液中，在 100°C下反應2小時，旋出溶劑，剩余固體用乙醇洗涂兩次，干燥得化合物5(1IOmg,收率 59% )。質(zhì)譜：268. 3(M+H〇。

[00巧]中間體2-((4-4(環(huán)丙基奈-1-基2, 4-S氮挫-3-基）硫代）乙酸甲醋 (化合物6)的合成：

[0076]

[0077] 向50血的反應瓶加入4- (4-環(huán)丙基奈-I-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇 (化合物5) (1. 3g，5mmol)和DMF(ISmL)，將氯乙酸甲醋（1.Ig,IOmmol)和碳酸鐘（1. 4邑， IOmmol)加入到上述溶液中，在室溫下反應5小時，加入水70血，用二氯甲燒萃取巧0血*3)， 合并有機層，用無水硫酸鋼干燥，濃縮溶劑后過柱得化合物6(1. 35g，收率80%)。質(zhì)譜： 340. 4 (M+H")O

[0078] 中間體2-((5-漠-4- (4(環(huán)丙基奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）乙 酸甲醋（化合物7)的合成：

[0079]

[0080] 向50血的反應瓶加入2-((4-4(環(huán)丙基奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫 代）乙酸甲醋（化合物6) (lg，3mmol)和乙臘（15mL)，將NBS(3. 2g，18mmol)加入到上述溶 液中，在60°C下反應2小時，把剩余物加水200mU用乙酸乙醋萃取（150mL*3)，合并有機層， 用無水硫酸鋼干燥，濃縮溶劑后過柱得化合物7(500mg，收率40% )。質(zhì)譜：419. 1 (M+H0。

[0081] 中間體2-((5-漠-4-(4-環(huán)丙基奈-1-基2, 4-S氮挫-3-基）硫代）乙 酸（化合物8,Iesinurad)的合成：

[0082]

[008引向50血的反應瓶加入2-((5-漠-4- (4(環(huán)丙基奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）乙酸甲醋（化合物7) (417mg，Immol)和乙醇/四氨巧喃/水 (3血/3血/2血），將氨氧化裡（84mg，2mmol)加入到上述溶液中，在室溫下反應2小時，用IN 鹽酸調(diào)節(jié)PH為5,用乙酸乙醋萃?。╨0mL*3)，合并有機層，用無水硫酸鋼干燥，濃縮溶劑后 過柱得化合物8 (300mg，收率74% )。質(zhì)譜：405. 3 (M+的。

[0084] 2-((5-漠-4- (4-環(huán)丙基奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）-2, 2-二気 乙酸的合成（化合物9)

[0085]

[0086] 向50血的反應瓶加入2-((5-漠-4- (4-環(huán)丙基奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮 挫-3-基）硫代）乙酸（化合物8) (80mg，0. 2mmol)和気代甲醇/重水（2mL/lmL)，將氨氧化 裡（16mg，0. 4mmol)加入到上述溶液中，在室溫下反應6小時，用IN鹽酸調(diào)節(jié)PH為5,用乙酸 乙醋萃?。╨〇mL*3)，合并有機層，用無水硫酸鋼干燥，濃縮溶劑后過柱得化合物9化Omg, 收率75% )。

[0087]咱NMR(CDCl3,400MHz) : 5(卵m)8. 58(1H，山J=8Hz)，7. 71(1H，t，J=細Z，）， 7. 63 (IH，t，J = 8Hz)，7. 40 (2H，m)，7. 22 (IH，d，J = 8Hz)，2. 46 (IH，m)，I. 20 (2H，m)，0. 9 (2H， m);質(zhì)譜：407. 0(M+H〇。

[0088] 實施例2、2-((5-漠-4-(4-環(huán)丙基奈-I-基）-4H-l，2,4-S氮挫-3-基）硫 代）-2-氣乙酸的合成（化合物10)

[0089]

[0090] 按照實施例1中所述的方法，2-((5-漠-4- (4-環(huán)丙基奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮 挫-3-基）硫代）-2-氣乙酸的合成（化合物10)可用2-氯-2-氣乙酸甲醋替換實施例1 中的氯乙酸甲醋進行制備。

[0091] Ih醒R(CDCl3,400MHz) : 5(郵m)8. 58(lH，m)，7. 68(1H，m)，7. 61-7. 58(2H，m)， 7. 38-7.：M(2H，m)，6. 20-6. 38(lH，m)，2. 45(lH，dd，J = 8Hz，J = 4Hz)，1.20(2H，d，J = 8Hz)，0.9(2H, d, J = 4Hz);質(zhì)譜：423. 4(M+H〇。

[0092] 實施例3、2-((5-漠-4-(4-環(huán)丙基奈-I-基）-4H-l，2,4-S氮挫-3-基）硫 代）-2, 2-二氣乙酸的合成（化合物11)

[0093]

[0094] 按照實施例I中所述的方法，2-((5-漠-4- (4-環(huán)丙基奈-I-基）-4H-1，2, 4-S氮 挫-3-基）硫代）-2,2-二氣乙酸的合成（化合物11)可用2-氯-2, 2-二氣乙酸甲醋替換 實施例1中的氯乙酸甲醋進行制備。

[0095] 古醒R(CDCl3,400MHz) : 5(ppm)8.58(lH，m)，7. 69(1H，m)，7. 61-7. 59(2H，m)， 7. 38-7. 36 (2H，m)，2. 45 (IH，dd, J =細z, J = 4Hz)，I. 20 (2H, d, J = 8Hz)，0. 9 (2H, d, J = 4Hz);質(zhì)譜：441.2(M+H+)。

[0096]實施例 4、2-((5-漠-4- (4-環(huán)丙基-2-気奈-I-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基） 硫代）乙酸（化合物12)

[0097]

[009引按照實施例1中所述的方法，2-(巧-漠-4-(4-環(huán)丙 基-2-気-奈-1-基）-4H)-1,2, 4-S氮挫-3-基）硫代）乙酸（化合物12)由4-環(huán)丙 基-2-気-1-糞胺替換實施例1中的4-環(huán)丙基-1-糞胺進行制備。

[0099] 咱NMR(CDCl3,400MHz) : 5(卵m)8. 58(1H，山J=8Hz)，7. 71(1H，t，J=細Z，）， 7. 63 (IH，t，J = 8Hz)，7. 40 (IH，s)，7. 24 (IH，m)，4. 20 (2H，m)，2. 46 (IH，m)，I. 20 (2H，m)， 0. 9 (2H，m);;質(zhì)譜：406. 0 (M+H〇。

[0100] 實施例5、2-((5-漠-4- (4-(五気環(huán)丙基）奈-I-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基） 硫代）乙酸（化合物13)

[0101]

[0102]按照實施例I中所述的方法，2-((5-漠-4-(4-(五気環(huán)丙基） 奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）乙酸（化合物13)由五気環(huán)丙基棚酸替換實 施例1中的環(huán)丙基棚酸進行制備。

[010引咱NMR(CDCl3,400MHz) : 5(卵m)8. 58(1H，山J =8Hz)，7. 71(1H，t，J =8Hz，），7. 63 (IH，t，J= 8Hz)，7. 40 (2H，m)，7. 22 (IH，d，J= 8Hz)，4. 20 (2H，m);質(zhì)譜：410. 2 (M+H0。

[0104]實施例 6、2-((5-漠-4-(4-環(huán)丙基-2, 3-二気奈-I-基2, 4-S氮 挫-3-基）硫代）2, 2-二気乙酸（化合物14)

[0105]

[0106] 按照實施例1中所述的方法，2-((5-漠-4-(4-環(huán)丙基-2,3-二 気-奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）2, 2-二気乙酸（化合物14)由4-環(huán)丙 基-2, 3-二気-1-糞胺替換實施例1中的4-環(huán)丙基-1-糞胺進行制備。

[0107] 咱NMR(CDCl3,400MHz) : 5(卵m)8. 58(1H，山J=8Hz)，7. 71(1H，t，J=細Z，）， 7. 63 (IH，t，J = 8Hz)，7. 22 (IH，d，J = 8Hz)，2. 46 (IH，m)，I. 20 (2H，m)，0. 9 (2H，m);質(zhì)譜： 409. 2 (M+H") O

[0108]實施例 7、2-((5-漠-4-(4-環(huán)丙基-2, 3-二気奈-I-基2, 4-S氮 挫-3-基）硫代）2-氣乙酸（化合物15)

[0109]

[0110]按照實施例I中所述的方法，2-((5-漠-4-(4-環(huán)丙基-2, 3-二気 奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）2-氣乙酸（化合物15)由4-環(huán)丙基-2, 3-二 気-1-糞胺替換實施例1中的4-環(huán)丙基-1-糞胺，2-氯-2-氣乙酸甲醋替換實施例1中的 氯乙酸甲醋進行制備。

[011 ^古醒R(CDCl3,400MHz) : 5(郵m)8. 58(lH，m)，7. 68(1H，m)，7. 61-7. 58(2H，m)，6. 20-6. 38 (IH，m)，2. 45 (IH，dd, J =細z, J = 4Hz)，I. 20 (2H, d, J = 8Hz)，0. 9 (2H, d, J = 4Hz);質(zhì)譜：425. 3(M+H0。

[0112]實施例 8、2-((5-漠-4-(4-環(huán)丙基-2, 3-二気奈-I-基2, 4-S氮 挫-3-基）硫代）2, 2-二氣乙酸（化合物16)

[011引

[0114] 按照實施例1中所述的方法，2-((5-漠-4-(4-環(huán)丙基-2, 3-二気 奈-1-基2, 4-S氮挫-3-基）硫代）2, 2-二氣乙酸（化合物16)可用4-環(huán)丙 基-2, 3-二気-1-糞胺替換實施例1中的4-環(huán)丙基-1-糞胺，2-氯-2, 2-二氣乙酸甲醋替 換實施例1中的氯乙酸甲醋進行制備。

[0115]古醒R(CDCl3,400MHz) : 5 (ppm)8. 58(lH，m)，7. 68(1H，m)，7. 61-7. 58(2H，m)， 2. 45 (IH，dd,J=細z, J= 4Hz)，I. 20 (2H, d,J= 8Hz)，0.9(2H, d,J= 4Hz);質(zhì)譜： 443. 0 (M+的。

[0116] 實施例 9、2- ((5-漠-4- (4-環(huán)丙基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六気奈-I-基）-4H-1，2, 4-S 氮挫-3-基）硫代）2, 2-二氣乙酸（化合物17)

[0117]

[0118] 按照實施例1中所述的方法，2-(巧-漠-4-(4-環(huán)丙基-2,3,5,6, 7,8-六気 奈-1-基）-4H-l，2,4-S氮挫-3-基）硫代）2,2-二氣乙酸（化合物17)可用4-環(huán) 丙基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六気-1-糞胺替換實施例1中的4-環(huán)丙基-1-糞胺，同時用 2-氯-2, 2-二氣乙酸甲醋替換實施例1中的氯乙酸甲醋進行制備。

[011 引 咱NMR(CDCl3,400MHz) :2. 45(1H，dd,J=細Z,J= 4Hz)，1.20(2H，d,J=Hz)， 0. 9 (2H，d，J= 4Hz);質(zhì)譜：447.I(M+f)。

[0120]實施例l〇、2-((5-漠-4-(4-(五気環(huán)丙基）-2,3,5,6,7,8-六気 奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）2, 2-二氣乙酸（化合物18)

[0121]

[0122] 按照實施例1中所述的方法，2-((5-漠-4-(4-(五気環(huán)丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六 気奈-1-基）-4H-l，2,4-S氮挫-3-基）硫代）2,2-二氣乙酸（化合物18)可用4-環(huán) 丙基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六気-1-糞胺替換實施例1中的4-環(huán)丙基-1-糞胺，同時用 2-氯-2, 2-二氣乙酸甲醋替換實施例1中的氯乙酸甲醋W及用五気環(huán)丙基棚酸替換實施例 1中的環(huán)丙基棚酸進行制備。

[0123]質(zhì)譜：452. 0(M+H〇。

[0124]實施例 11、2-((5-漠-4- (4-環(huán)丙基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六気奈-1-基）-4H-1，2, 4-S 氮挫-3-基）硫代）2, 2-二気乙酸（化合物19)

[0125]

[0126] 按照實施例1中所述的方法，2-(巧-漠-4- (4-環(huán)丙基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六気 奈-1-基2, 4-S氮挫-3-基）硫代）2, 2-二気乙酸（化合物19)可用4-環(huán)丙 基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六気-1-糞胺替換實施例1中的4-環(huán)丙基-1-糞胺進行制備。

[0127]咱NMR(CDCI3,400MHz) :2.46 (lH，m)，1.20 (2H，m)，0.9 (2H，m);質(zhì)譜：413. 2 (M+H+)。

[0128]實施例 12、2-((5-漠-4-(4-(五気環(huán)丙基）-2,3,5,6,7,8-六気 奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）2, 2-二気乙酸（化合物20)

[0129]0130] 按照實施例I中所述的方法，2-((5-漠-4-(4-(五気環(huán)丙基）-2, 3, 5, 6, 7, 8-六 気奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基）硫代）2, 2-二気乙酸（化合物20)可用4-環(huán)丙 基-2, 3, 5, 6, 7, 8-六気-1-糞胺替換實施例1中的4-環(huán)丙基-1-糞胺，同時使用五気環(huán)丙 基棚酸替換實施例1中的環(huán)丙基棚酸進行制備。

[0131]質(zhì)譜：418. 4(M+H〇。

[0132] 實施例13、2- ((5-漠-4- (4-(五気環(huán)丙基）奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基） 硫代）2, 2-二氣乙酸（化合物21)

[0133]

[0134] 2-((5-漠-4-(4-(五気環(huán)丙基）奈-1-基2, 4-S氮挫-3-基）硫 代）2, 2-二氣乙酸（化合物21)可用2-氯-2, 2-二氣乙酸甲醋替換實施例1中的氯乙酸 甲醋W及用五気環(huán)丙基棚酸替換實施例1中的環(huán)丙基棚酸進行制備。

[013引醒R(CDCl3,400MHz) : 5 (ppm)8. 58(lH，m) ,7. 69(1H，m) ,7. 61-7. 58(2H，m)， 7. 38-7. 36 (2H，m);質(zhì)譜：446.I(M+H0。

[0136]實施例 14、2- ((5-漠-4- (4-環(huán)丙基-2-気奈-I-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-基） 硫代）乙酸（化合物22)

[0137]

[0138] 中間體4-(4-環(huán)丙基奈-I-基）-5-気-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇（化合物5-A) 的合成：

[0139]

[0140] 向25血的反應瓶加入中間體4-(4-環(huán)丙基奈-1-基2, 4-S氮挫-3-硫 醇（化合物 5)巧OOmg, 1.Smmol)和CD3OD/D2O巧Ml/5mL)，將碳酸鐘（420mg，3mmol)加入到 上述溶液中，在60°C下反應5小時，用乙酸乙醋萃?。?50mL*3)，合并有機層，用無水硫酸 鋼干燥，濃縮溶劑后得化合物5-A(400mg，收率80% )。質(zhì)譜：269. 1 (M+H0。

[0141] 按照實施例1中所述的方法，2-((5-気-4-(4-環(huán)丙基-2-気 奈-1-基2, 4-S氮挫-3-基）硫代）乙酸（化合物22)可用中間體4-(4-環(huán)丙 基奈-1-基）-5-気-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇替換實施例1中的中間體4-(4-環(huán)丙基 奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇進行制備。

[014引咱NMR(CDCl3,400MHz) : 5(卵m)8. 58(1H，d，J=8Hz)，7. 71(1H，t，J=8Hz，）， 7. 63 (IH，t，J= 8Hz)，7. 40 (2H，m)，7. 24 (IH，m)，4. 20 (2H，m)，2. 46 (IH，m)，I. 20 (2H，m)， 0. 9 (2H，m);;質(zhì)譜：327.I(M+H0。

[0143]實施例 15、2-((5-気-4-(4-環(huán)丙基奈-I-基）-4H-l，2,4-S氮挫-3-基）硫 代）-2, 2-二氣乙酸的合成（化合物23)

[0144]

[0145] 按照實施例1中所述的方法，2-((5-気-4-(4-環(huán)丙基奈-1-基2, 4-S 氮挫-3-基）硫代）-2,2-二氣乙酸的合成（化合物23)可用中間體4-(4-環(huán)丙基 奈-1-基）-5-気-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇替換實施例1中的中間體4-(4-環(huán)丙基 奈-1-基）-4H-1，2, 4-S氮挫-3-硫醇W及2-氯-2, 2-二氣乙酸甲醋替換實施例1中的 氯乙酸甲醋進行制備。

[0146]Ih醒R(CDCl3,400MHz) : 5 (ppm)8. 58(lH，m)，7. 69(1H，m)，7. 61-7. 58(2H，m)， 7. 38-7. 36 (2H，m)，2. 45 (IH，dd,J=細z,J= 4Hz)，I. 20 (2H,d,J= 8Hz)，0. 9 (2H,d,J= 4Hz);質(zhì)譜：363.l(M+H〇。

[0147] W下通過試驗例，具體說明本發(fā)明的有益效果。

[014引試驗例1本發(fā)明化合物的藥代動力學

[0149]SD大鼠，雄性，體重180-220g。分別灌胃給予5mg/kg各受試化合物，化合物均W 5 %DMS0/5 %吐溫80/90 %的0. 5 %CMC-Na配制，給藥體積為10血/kg。試驗前禁食12h， 自由飲水。給藥后化統(tǒng)一進食。于給藥后0.25,0.5,1.0, 2. 0,4. 0,6. 0,8. 0和2地，每個 時間點3只大鼠，在W上設定時間點經(jīng)大鼠眼球后靜脈叢取靜脈血0. 置邸TA-2K試管 中，11000巧m離屯、5min，分離血漿，于-20°C冰箱中冷凍。用移液器吸出100yL血清到干 凈的塑料離屯、管中，標明化合物的名稱和時間點，加入乙臘（CHsCN)稀釋，并離屯、分離。然 后用LC-MS分析藥物濃度，結果見表1。血清在進行LC-MS分析前保存在-80°C。

[0150] 表1、本發(fā)明化合物的藥代動力學結果

[0152] 從表1中數(shù)據(jù)可知，與Iesinurad相比，本發(fā)明化合物的藥峰濃度高、藥物吸收度 高、消除半衰期長，可W提高臨床使用的藥效，降低給藥頻次。

[0153] 綜上所述，本發(fā)明化合物的藥峰濃度高、藥物吸收度高、消除半衰期長，可W提高 臨床使用的藥效，降低給藥頻次；本發(fā)明化合物或其晶形、藥學上可接受的鹽，是一種選擇 性尿酸再吸收抑制劑，可W通過促進尿酸從體內(nèi)排泄并減少血清尿酸來治療痛風，為臨床 用藥提供了新的選擇。

【主權項】

1. 如式I所示的化合物或其晶型、以及藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：。分別獨立選自鹵素、H、氖、未氖代或部分氖代或者全氖代的C「C4烷基或C3-C6 環(huán)烷基； R；tR8分別獨立選自H、氖、未氖代或部分氖代或者全氖代的C 烷基或(：3-(：6環(huán)烷基。2. 根據(jù)權利要求1所述的化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物，其 特征在于：1?1、1? 9、1?1。分別獨立選自鹵素、11、氖、未氖代或部分氖代或者全氖代的(：1-(： 4烷基； R2、R3、R5-Rs分別獨立選自H、氖、未氖代或部分氖代或者全氖代的C 烷基； R4為未氖代或部分氖代或者全氖代的c3-〇；環(huán)烷基。3. 根據(jù)權利要求1或2所述的化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合 物，其特征在于：所述(；-(：4烷基選自甲基或乙基。4. 根據(jù)權利要求1或2所述的化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合 物，其特征在于：所述C3-C6環(huán)烷基選自環(huán)丙基。5. 根據(jù)權利要求1或2所述的化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合 物，其特征在于：所述鹵素為F、C1或Br;優(yōu)選為F或Br。6. 根據(jù)權利要求1~5任意一項所述的化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或 溶劑合物，其特征在于：所述的化合物如式II所示：&選自鹵素、Η或氘；R2、R3、R6、R7、Rj別獨立選自Η或氘；Ri。選自鹵素或H;Rn、R12、R13、R14、R15分別獨立選自H或氘。7. 根據(jù)權利要求1~5任意一項所述的化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或 溶劑合物，其特征在于：所述的化合物如式III所示：R2、R3、R6、R7、Rj別獨立選自Η或氘；Ri。選自Η或氘；Rn、R12、R13、R14、R15分別獨立選 自H或氘。8.根據(jù)權利要求1或6或7所述的化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑 合物，其特征在于：所述化合物選自如下結構式之一：9. 權利要求1~8任意一項所述化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合 物在制備選擇性尿酸再吸收抑制劑類藥物中的用途。10. 權利要求1~8任意一項所述化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑 合物在制備降低血清尿酸的藥物中的用途。11. 權利要求1~8任意一項所述化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑 合物在制備治療痛風的藥物中的用途。12. -種藥物組合物，其特征在于：它含有有效劑量的權利要求1~8任意一項所述的 化合物或其晶型、藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物。

【專利摘要】本發(fā)明公開了如式I所示的化合物或晶形、其藥學上可接受的鹽、水合物或溶劑合物：R1,R9,R10分別獨立選自鹵素、H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基；R2-R8分別獨立選自H、氘、未氘代或部分氘代或者全氘代的C1-C4烷基或C3-C6環(huán)烷基。本發(fā)明化合物的藥峰濃度高、藥物吸收度高、消除半衰期長，可以提高臨床使用的藥效，降低給藥頻次；本發(fā)明化合物或其晶形、藥學上可接受的鹽，是一種選擇性尿酸再吸收抑制劑，可以通過促進尿酸從體內(nèi)排泄并減少血清尿酸來治療痛風，為臨床用藥提供了新的選擇。