已有療法及其治療局限性

根據(jù)頭痛頻率，偏頭痛有兩種主要的臨床亞型：發(fā)作性偏頭痛(EM)，患者每月頭痛天數(shù)<>

預(yù)防偏頭痛最常用的處方藥是抗癲癇藥(如托吡酯)、β受體阻滯劑(如普納洛爾)和三環(huán)類抗抑郁藥(包括阿米替林)，其中只有部分有預(yù)防偏頭痛的標(biāo)簽。但不幸的是，這些藥物大部分副作用明顯，包括認(rèn)知問題、疲勞、嗜睡、體重增加，最值得擔(dān)憂的是，對(duì)這一以女性為主的患者群體，還存在致畸風(fēng)險(xiǎn)。而在2018年之前，該領(lǐng)域最具意義的創(chuàng)新是Botox。Botox是A型肉毒桿菌素針劑，在2010年獲批用于治療慢性偏頭痛CM，成為當(dāng)時(shí)偏頭痛市場(chǎng)唯一一款非每日注射的預(yù)防療法，副作用遠(yuǎn)小于每日口服藥物，也是唯一一款被批準(zhǔn)專門針對(duì)慢性偏頭痛的療法(臨床數(shù)據(jù)不支持EM患者使用該藥)。

盡管現(xiàn)有的偏頭痛預(yù)防性藥物種類繁多，且大多價(jià)格低廉，但療效卻不甚如人意，響應(yīng)率遠(yuǎn)低于100%，且突破性攻擊很常見，當(dāng)然多藥治療也能達(dá)到最大效果，可因?yàn)楦弊饔?，患者依從性往往較低。

CGRP靶向療法的誕生

CGRP是一種有效的血管舒張神經(jīng)肽，釋放后可產(chǎn)生局部血管擴(kuò)張、血漿及血漿蛋白向周圍組織外溢。CM患者的外周CGRP基礎(chǔ)水平高于EM患者或健康對(duì)照者。據(jù)研究顯示，靜脈注射CGRP可引發(fā)易感患者的偏頭痛。在21世紀(jì)初，許多口服CGRP拮抗劑被開發(fā)用于治療偏頭痛，當(dāng)時(shí)處于領(lǐng)先地位的為默沙東的telcagepant，可后其因肝毒性問題而被終止于臨床三期階段。但盡管默沙東終止了其CGRP研究計(jì)劃，但其他公司竟也開始紛紛效仿，讓這一研究領(lǐng)域熱起來，下表為已獲批或研發(fā)中的用于偏頭痛預(yù)防性治療的藥物，包括靶向CGRP的 mAb抗體，未包括禮來的IL-23/CGRP雙特異性抗體。

2018年，安進(jìn)的Aimovig、禮來的Emgality、輝瑞和Teva的Ajovy三款CGRP mAb抗體已在美國(guó)獲批上市，在歐洲市場(chǎng)也將被覆蓋。而緊隨三者之后的是AlderBiopharmaceuticals的Eptinezumab，目前處于三期臨床階段?，F(xiàn)在雖然離治愈偏頭痛還很遠(yuǎn)，但該類藥物所公布的臨床結(jié)果已經(jīng)讓大家足夠興奮。治療CM患者，托吡酯和Botox可讓患者頭痛天數(shù)每月減少1-2天，患者響應(yīng)率(每月偏頭痛天數(shù)減少≥50%)分別為22%和12%。與此相比，抗CGRP單抗對(duì)偏頭痛的III期臨床結(jié)果顯示，其可使EM和CM患者每月偏頭痛天數(shù)分別減少約1.5-2天和2-2.5天，兩組的患者響應(yīng)率為12-24%。盡管這些結(jié)果與托吡酯和Botox的相似(基于交叉試驗(yàn)的比較)，但在次要終點(diǎn)分析中，一部分接受抗CGRP單體治療的患者偏頭痛天數(shù)每月可減少75-100％，患者可服用更少的急性治療藥物，此外也有報(bào)告，一些患者疼痛嚴(yán)重程度降低，因此破壞性偏頭痛更容易控制。更可貴的是，對(duì)那些由于療效或耐受性因素而對(duì)既往預(yù)防性療法失敗的患者，erenumab顯示有效。此外，這類單抗的另一治療優(yōu)勢(shì)是，具有優(yōu)異的耐受性和安全性。目前為止，除了超敏反應(yīng)之外，F(xiàn)DA未要求erenumab、fremanezumab和galcanezumab的標(biāo)簽加上警告和預(yù)防措施，且治療相關(guān)的不良事件主要發(fā)生在注射部位。

其實(shí)，以上四種CGRP抗體療效和耐受性類似，但并不是無差異。除了有早幾個(gè)月上市的優(yōu)勢(shì)外，erenumab是其中唯一一款全人源單克隆抗體，靶向的是CGRP受體而不是CGRP本身。盡管這一機(jī)理的臨床益處尚不清楚，但可能會(huì)讓其成為針對(duì)CGRP抗體無響應(yīng)患者的優(yōu)先選擇。另一主要差異在于給藥方式：erenumab和galcanezumab每月皮下注射一次，可在家里通過預(yù)裝自動(dòng)注射器使用；fremanezumab每月或者每季度皮下注射給藥一次，但僅預(yù)裝注射器可用，而Eptinezumab為每季度靜脈輸注給藥。當(dāng)然市場(chǎng)驅(qū)動(dòng)最為關(guān)鍵的因素還有醫(yī)保納入和患者可及性。在美國(guó)，最終的承保還未確定，但肯定不會(huì)包括所有三種抗體，據(jù)悉fremanezumab就沒進(jìn)ExpressScripts的2019年全國(guó)首選處方集。

口服CGRP靶向療法的研發(fā)也在進(jìn)行中。自telcagepant的研發(fā)終止之后，又有Allergan和Biohaven等公司加入靶向GPCR治療偏頭痛的研究隊(duì)列。Allergan從默沙東獲得ubrogepant的研發(fā)許可，而Biohaven從BMS獲得rimegepant的研發(fā)許可，他們認(rèn)為在telcagepant試驗(yàn)中所觀察到的肝毒性可能非該類藥物兼有的效應(yīng)。現(xiàn)在，Rimegepant和ubrogepant處于急性偏頭痛治療的三期臨床試驗(yàn)階段，已有的療效數(shù)據(jù)表明，患者響應(yīng)率可能低于曲坦類藥物(交叉試驗(yàn)比較)，但安全性和耐受性數(shù)據(jù)顯示有利，因?yàn)楦蚊笡]有升高。

在預(yù)防領(lǐng)域，atogepant，默沙東淘汰的一品種，竟由Allergan推進(jìn)了三期臨床。而在2018年末，Biohaven也啟動(dòng)了rimegepant預(yù)防偏頭痛的臨床三期試驗(yàn)。此外，早期階段(一期)藥物BHV-3500的研究正在進(jìn)行中。盡管目前這類藥物療效數(shù)據(jù)較少，但較注射而言，口服給藥患者依從性會(huì)高很多，可單克隆抗體往往以注射給藥，這對(duì)嚴(yán)重或者發(fā)作頻發(fā)的偏頭痛患者來說卻不太合適，所以該類口服藥物也有其獨(dú)特的市場(chǎng)優(yōu)勢(shì)。

市場(chǎng)前景

2017年，偏頭痛的七個(gè)主要市場(chǎng)(G7國(guó)家：美國(guó)，法國(guó)，德國(guó)，意大利，西班牙，英國(guó)和日本)大約合計(jì)為38億美元，其中急性偏頭痛占50%以上。該市場(chǎng)在CGRP靶向藥物的刺激下，未來10年預(yù)期將有大幅增長(zhǎng)，規(guī)?？沙?10億美元，而預(yù)計(jì)CGRP靶向藥物2027年的銷售額可超65億美元。

圖1 G7市場(chǎng)主要偏頭痛藥物的銷售及預(yù)期銷售情況

(G7國(guó)家為美國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、意大利、西班牙、英國(guó)和日本。*其他新藥包括禮來的lasmiditan以及現(xiàn)有藥物所組成的新復(fù)方制劑。CGRP：降鈣素基因相關(guān)肽，mAbs：?jiǎn)慰寺】贵w）

2018年5月，erenumab在眾盼之下于美國(guó)上市，隨后fremanezumab和galcanezumab于2018年9月獲批上市。在歐盟，Erenumab也已獲得批準(zhǔn)，而fremanezumab和galcanezumab也在審批中。第三款CGRP單抗Eptinezumab預(yù)計(jì)將于2020年在美國(guó)上市。鑒于這些單抗的治療成本較高(在美國(guó)每年約7,000美元)，他們的使用可能僅限于先前治療失敗的患者，可在如此龐大的患者群體中，即使是很小的吸收也會(huì)讓公司收入可觀。市場(chǎng)指標(biāo)初步顯示，在美國(guó)，抗CGRP單抗的早期快速納用，可能歸于壓抑的需求有了更優(yōu)的選擇。就目前看來，如果算上將于2022年上市的atogepant的份額，至2027年，偏頭痛的預(yù)防市場(chǎng)可能會(huì)增加近四倍，高達(dá)70億美元。

在急性偏頭痛市場(chǎng)上，據(jù)專家估計(jì)，因?qū)υ兴幬锊荒褪?、無響應(yīng)或有禁忌癥，15-20％的患者將成為非曲坦類藥物的潛在消費(fèi)群體。Ubrogepant和rimegepant預(yù)計(jì)將于2020年在美國(guó)上市(由于缺乏全球性試驗(yàn)，美國(guó)以外的上市時(shí)間尚不清楚)。此外，禮來的lasmiditan，一種新型5-羥色胺1F(5-HT1F)受體激動(dòng)劑，現(xiàn)處于臨床三期階段，有潛力成為偏頭痛特異性、非曲坦類新藥。然而，對(duì)于單克隆抗體而言，這確實(shí)一個(gè)非常普通的市場(chǎng)，這三種已上市抗體可能成為二線或者更后期的治療選擇。盡管如此，由口服CGRP拮抗劑驅(qū)動(dòng)的急性偏頭痛市場(chǎng)可能會(huì)在2027年翻倍，超過40億美元，玩家們很快就可以從急性領(lǐng)域的CGRP靶向療法中獲益。

參考

The market formigraine drugs