前言

這幾年，我國的創(chuàng)新藥研發(fā)逐漸興起，但大多數(shù)創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)都是在跟著國外走，選擇有潛力的靶點做Me-Too，部分企業(yè)所謂的新藥研發(fā)更是簡單到拿別人的藥物分子，輕微做一下結構改動就報上去了，有的項目總共合成的分子數(shù)都不超過100個。在這里，筆者對此不予置評，畢竟有的人運氣就是那么好，還能拿到風險投資，為什么不賭一賭呢？筆者撰寫此文，是希望大家在埋頭做研發(fā)的同時，也看看國外發(fā)展起來的一些研發(fā)新思路和新方法，從國外的思潮中，找到所謂的他山之石。

人類的科技正在高速發(fā)展，創(chuàng)新藥研發(fā)的手段也隨著科技的進步而逐漸改進。早在50年前，人們的藥物篩選還處于“刀耕火種”的時代，效率低，速度慢。60年代后期，史克公司的科學家首次引入了現(xiàn)代化的藥物篩選理念，使用細胞對藥物進行初篩，并且第一個產(chǎn)品西咪替丁在1977年獲得FDA批準。80年代以后，人們開始考慮使用計算機模擬的方法輔助藥物篩選，ALZA的創(chuàng)始人聯(lián)合當時的科學家開發(fā)出全球第一個計算機模擬的藥物篩選軟件，然而這些手段似乎一直沿用至今。

近年來最大的科技進步當屬人工智能（artificial intelligence，AI），有的人甚至把人工智能的誕生視為第三次工業(yè)革命的結束和第四次工業(yè)革命的開啟。在研發(fā)領域引入AI或許是2018年來最大的變化，而且就在前幾天，諾和諾德宣布裁減研發(fā)人員，重組研發(fā)模式，并引入AI的應用。盡管諾和諾德此公告一出，引發(fā)了廣泛關注，然而諾和諾德并非第一家布局AI的公司。

Atomwise 是一家2012年才創(chuàng)建的公司，也是第一家使用深度神經(jīng)網(wǎng)絡“Deep neural networks”進行藥物結構設計的公司，目前該公司已經(jīng)獲得4500萬美元的融資，以發(fā)展AI驅動藥物設計的技術。該公司是計算機篩選藥物的集大成者，通過該公司的AtomNet平臺，每天可同時對1000萬個分子進行監(jiān)控，并預測它們的活性、毒性和不良反應等。截止目前，Atomwise已經(jīng)擁有50多個分子發(fā)現(xiàn)程序，可基于AI進一步迅速改良，不但已經(jīng)于默沙東、艾伯維等制藥公司達成合作，還與哈弗和杜克等知名大學達成了協(xié)議。

除了Atomwise，Sirenas、Insilico Medicine、Datavant、Verge Genomics、Engine Biosciences、XtalPi、Owkin和E-Therapeutics等都是AI驅動藥物設計與篩選的新銳，盡管他們的誕生時間并不長，但已經(jīng)廣泛引起了制藥巨頭的關注，其中Sirenas已經(jīng)與BMS達成了戰(zhàn)略合作?？偠灾?，AI的潛力無窮大，AI用于新藥研發(fā)已經(jīng)初現(xiàn)端倪，相信在不遠的未來，隨著AI的高速發(fā)展，AI將從頭到尾地影響你我的制藥生活。

不要看到近年來生物藥開始斬頭露角就覺得小分子化學藥已經(jīng)日薄西山，相反，人們對小分子化藥的認識只是剛剛開始。一方面，簡單的碳原子通過復雜地組合可以形成數(shù)百億計的新有機分子，但人類上市的新分子化學實體不過幾千個而已，加上研究失敗的，人類研究過的小分子化合物也只是冰山一角。另一方面，人們對已知分子的認識也只是基于某一個或某幾個靶點，隨著人類對靶點和疾病信息通路認識的逐漸系統(tǒng)化，對已知分子的重新定位是一件非常有意義的事情。近年來，隨著篩選技術的不斷進步和AI技術的應用，這些看似不可能的事，漸漸地已經(jīng)變成了可能，它們正在推動小分子化藥突破瓶頸，向更寬、更深的空間發(fā)展。

截止目前，國外已經(jīng)有企業(yè)在著手發(fā)展這些技術，比如打造強大的數(shù)據(jù)庫，收集盡量多的分子，以實現(xiàn)藥物的廣義篩選和大規(guī)模篩選，比如GDB-17數(shù)據(jù)庫、ZINK數(shù)據(jù)庫、REadily AvailabLe數(shù)據(jù)庫和EnamineStore數(shù)據(jù)庫等，這些數(shù)據(jù)庫已收錄了數(shù)億計的分子，在人工智能的幫助下，可實現(xiàn)分子與靶點進行自動匹配和定位。

總而言之，時代在改變，我們也需要隨時應變，隨便基于原有的藥物分子合成幾個相似分子就想搞出Me-Too的思想已經(jīng)過時了。

之前人們對藥物的認識主要集中在小分子化合物和大分子蛋白上，對RNA藥物的研究和認識一直都是不溫不火。然而RAN在蛋白表達中起到至關重要的作用，通過合成一些短鏈的RNA可以干擾基因的表達，彌補部分基因的缺失或矯正不正常基因的表達。隨著近年來幾個RNA或RNAi藥物相繼獲批上市，RNA藥物也逐漸火了起來。截止目前，至少有十幾家公司有專門的RNA藥物研究計劃，包括大型制藥公司（Biogen，默沙東，諾華，賽諾菲和輝瑞），以及像Arrakis Therapeutics和Expansion Therapeutics 這樣的生物技術初創(chuàng)公司，兩家公司已經(jīng)分別獲得3800萬美元和5500萬美元的A輪融資。

1924年，弗萊明發(fā)現(xiàn)了青霉素，開啟了人類探索抗生素的先河，40年代以后，成千上萬的抗生素陸續(xù)被開發(fā)出來，80年代以后，人類的常見細菌感染疾病已經(jīng)得到有效控制，抗生素的開發(fā)也隨著走入低谷。長期以來，抗生素的研發(fā)沒有實質性的突破，而且新型抗生素上市后大多都被限制使用，研發(fā)抗生素變得無利可圖。

然而近年來的超級菌事件讓人們陷入了恐慌，有科學家認為每年將有70萬人死于超級菌，而且這一數(shù)字將在2050年上漲到1000萬人。嚴峻的局勢加上各國政府的鼓勵，新型抗生素的研發(fā)又再次熱了起來。值得注意的是，最近抗生素領域最令人興奮的突破之一是，東北大學抗菌發(fā)現(xiàn)中心主任Kim Lewis及其他的團隊于2015年發(fā)現(xiàn)了Teixobactin及其類似物。這種強大的新抗生素類被認為有抵抗超級菌的潛力。去年，林肯大學的研究人員成功合成了teixobactin，向前又邁出了重要一步。

截止目前，teixobactin和其部分衍生物已經(jīng)進入臨床試驗，而且也有部分制藥企業(yè)加入了這一領域的競賽，如果不出意外，6-8年之后，這一類抗生素將步入市場，成為人類對抗超級菌的強有力武器。

何為現(xiàn)代化的表型篩選？表型藥物篩選是基于生物體表型的藥物篩選方法，傳統(tǒng)表型藥物篩選是在動物疾病模型上篩選能夠改變表型的化合物，再深入探索化合物發(fā)揮藥理作用的靶點及作用機制。近年來，表型藥物篩選重新受到廣泛重視，并被賦予新的內(nèi)涵，形成了現(xiàn)代表型藥物篩選。隨著生物學研究相關技術和儀器設備的迅速發(fā)展，現(xiàn)代表型篩選與傳統(tǒng)表型篩選有些不同，可涉及更多更復雜的生理和病理過程，研究內(nèi)容深入到細胞水平，通過細胞水平的表型變化來發(fā)現(xiàn)新型藥物。

2011年，David Swinney和Jason Anthony發(fā)表了一篇文章，對1999-2008年間上市藥物的發(fā)現(xiàn)方法進行了研究，結果發(fā)現(xiàn)，大部分First-in-class藥物 (28 個中的個17個)在發(fā)現(xiàn)過程中都采用了 現(xiàn)代化的表型篩選。這一有影響力的分析引發(fā)了自2011年以來表型藥物篩選的范式復興 ，最近，諾華公司的科學家對這一趨勢的現(xiàn)狀進行了回顧，并得出結論，雖然制藥研究組織在表型方法方面遇到了相當大的挑戰(zhàn)，但在過去的5年里，基于傳統(tǒng)靶點篩選出的藥物數(shù)量正在減少，而表型篩選卻在進一步增加，2018年更是大潮的到來。

去年年底，F(xiàn)DA批準了大冢制藥的數(shù)字化阿立哌唑，該藥物中含有一顆芯片，可實時監(jiān)控藥物在患者體內(nèi)的處置過程。雖然這是一個數(shù)字化醫(yī)療的典型案例，但這只是冰山一角，除了數(shù)字化的制劑，國外的先驅們已經(jīng)著手探索數(shù)字化的器官，以輔助藥物的篩選。

活細胞內(nèi)襯的微芯片不但可以徹底改變藥物的研發(fā)方式，而且對疾病的建模和個性化醫(yī)療都有幫助。這種植入細胞的微晶芯片被稱為“organ-on-a-chip”的藥物篩選模式，可以為科學家提供實時的數(shù)據(jù)，可有效彌補動物篩選藥物的不足。當然了，這種過于理論化的高科技仍然面臨著實用性的問題，而且也有人在倫理上懷疑這種方式的合法性。

這十幾年來，人們一直在探索3D打印技術，而且3D打印的藥片已經(jīng)獲得FDA批準，然而3D打印藥片在醫(yī)藥界只是一種比較“Low”的手段，目前國外科學家已經(jīng)開始探索生物打印了。何為生物打印，簡單地說就是一種類似3D打印的技術，但打印出來的不是一般東西，而是有生命的器官。

人類的很多疾病通過器官移植就能夠解決，這就好比汽車壞了可以更換零件一樣。然而人類的器官目前并不能按照零件一樣批量生產(chǎn)，生物打印技術有望讓這一愿望成為可能。不但如此，生物打印的器官還有望促進藥物的研發(fā)，讓藥物篩選變得簡單化。

Cellink是一家成立于2016年的公司，是世界上首批能夠提供3D打印生物聚合物的公司之一，Cellink已經(jīng)與法國醫(yī)療技術公司CTI Biotech達成合作，專門生產(chǎn)癌癥組織，以大幅推進癌癥研究和藥物發(fā)現(xiàn)領域的發(fā)展。除了Cellink，OxSyBio也在積極探索生物打印技術，OxSyBio是一家從牛津大學剝離出來的公司，目前已經(jīng)完成了1000萬英鎊的A輪融資。