消化道出血是急診常見(jiàn)的急危重癥之一，近年來(lái)為了預(yù)防心腦血管疾病，口服抗血小板或抗凝藥物的患者不斷增多，使此類(lèi)消化道出血比例增加。一項(xiàng)包括 14 個(gè)臨床試驗(yàn)的 Meta 分析發(fā)現(xiàn)，每天口服 75~300mg 阿司匹林的患者消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)每年增加 0.12%，使用雙聯(lián)抗血小板藥物的患者消化道出血發(fā)生率為 1.3~2.7%。口服華法林者每年 5~8/1000 人（較普通人群增加了 3 倍）出現(xiàn)消化道出血 。

消化道出血停止后如繼續(xù)抗栓治療，可能再次誘發(fā)消化道出血，如停止抗栓治療可能會(huì)增加心腦血管系統(tǒng)血栓的發(fā)生率。目前針對(duì)消化道出血后是否繼續(xù)抗栓治療及恢復(fù)的時(shí)機(jī)尚無(wú)定論，故本文將對(duì)消化道出血后的抗栓治療策略問(wèn)題做一闡述，希望有助于急診醫(yī)生的臨床決策。

1 消化道出血后恢復(fù)抗血小板治療的臨床研究及推薦

1.1 目前的相關(guān)臨床研究

2010 年 Sung 等進(jìn)行了一項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照研究，共入選了 156 例因二級(jí)預(yù)防（即預(yù)防已明確的心血管疾?。┛诜⑺酒チ植⒊霈F(xiàn)消化道出血的患者，經(jīng)內(nèi)鏡治療消化道出血后，被隨機(jī)分為口服阿司匹林組（每天 80 mg）和安慰劑組，所有的患者同時(shí)口服 PPI，隨訪 8 周，主要終點(diǎn)事件是再發(fā)消化道出血，次要終點(diǎn)是全因死亡。阿司匹林組消化道再出血的發(fā)生率增加，但兩組之間的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR 1.9， 95%CI=0.6~6.0，
>0.05），而阿司匹林組的全因病死率顯著降低（HR0.2,95%CI=0.05~0.9,P<0.05），因此作者認(rèn)為對(duì)于內(nèi)鏡可以控制的消化道出血，沒(méi)有必要中斷阿司匹林。另外該研究發(fā)現(xiàn)阿司匹林組消化道再出血主要發(fā)生在最初的 5 d，安慰劑組有 5 例因血栓事件死亡，其中 3 例發(fā)生在第 1~12 天之間。

Derogar 等 進(jìn)行了一項(xiàng)類(lèi)似的小樣本的回顧性研究，共納入 118 例因口服阿司匹林（每天75~160 mg）而發(fā)生消化道出血的患者， 60% 的患者在出血事件后繼續(xù)阿司匹林治療（20% 在 1周左右重新口服阿司匹林， 40% 無(wú)中斷持續(xù)口服）。隨訪 6 個(gè)月發(fā)現(xiàn)，對(duì)于存在心血管基礎(chǔ)疾病的患者，停止阿司匹林與增加的病死率相關(guān)（HR6.8,95%CI=1.3~35.4， P<0.05）。共 7 例患者因消化道再出血入院，其中 3 例在阿司匹林組，但并不是致命的出血，因患者數(shù)量太少無(wú)法進(jìn)一步分析差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

雖然目前具有指導(dǎo)意義的臨床試驗(yàn)不多，但現(xiàn)有的研究大都認(rèn)為消化道出血后繼續(xù)阿司匹林對(duì)預(yù)防血栓事件再發(fā)和降低病死率均有好處。

1.2 消化道出血后恢復(fù)抗血小板治療的推薦

美國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)在 2012 年提出，對(duì)于口服低劑量阿司匹林的患者，當(dāng)發(fā)生消化道出血時(shí)，推薦暫停阿司匹林 ，并應(yīng)區(qū)分其目的是初級(jí)還是二級(jí)預(yù)防治療。如阿司匹林為二級(jí)預(yù)防作用，大部分患者在出血停止后應(yīng)盡早恢復(fù)使用（理想的是 1~3 d，至少在 7 d 內(nèi)），同時(shí)應(yīng)該協(xié)同使用 PPI ；如阿司匹林是為了初級(jí)預(yù)防（即尚未明確的心血管疾?。?，建議停用阿司匹林。

服用氯比格雷者出現(xiàn)消化道出血時(shí)，與專(zhuān)科醫(yī)生協(xié)商前不推薦自行停用。對(duì)于血栓事件高危患者（急性冠脈綜合征、藥物涂層支架 12 個(gè)月內(nèi)，裸支架 6 個(gè)月內(nèi)），不建議中斷抗血小板藥物，如果必須停用氯比格雷，建議不超過(guò) 5 d，否則支架內(nèi)血栓的風(fēng)險(xiǎn)增加 。除冠脈支架外的其他需要抗血小板治療的情況， PPI 聯(lián)合 75 mg 阿司匹林優(yōu)于單用氯比格雷，因后者發(fā)生再出血的風(fēng)險(xiǎn)更高，尤其對(duì)于既往有潰瘍出血病史的患者 。

最近大多數(shù)指南也推薦在消化道出血控制后盡早恢復(fù)抗血小板藥物，尤其是血栓事件高發(fā)的人群（如近期冠脈支架置入者），在早期內(nèi)鏡控制消化道出血的前提下，推薦繼續(xù)雙聯(lián)抗血小板治療。對(duì)于危及生命的無(wú)法控制的消化道出血，或者出血位置不明確時(shí)，推薦與心血管專(zhuān)家協(xié)商后，停止抗血小板治療。至于停藥的安全時(shí)間， Burger 等 的 Meta 分析發(fā)現(xiàn)，從停止阿司匹林到發(fā)生急性冠脈綜合征的時(shí)間為 8 d，腦血管事件為 14 d，急性外周血管綜合征為 25 d。因此抗血小板藥物（尤其是阿司匹林）停止 7 d 是合理的。

目前尚無(wú)新型 P2Y12 拮抗劑及雙聯(lián)抗血小板的相關(guān)臨床研究，上述藥物導(dǎo)致消化道出血后應(yīng)與心血管專(zhuān)家協(xié)商并權(quán)衡利弊。 如需繼續(xù)抗血小板治療，建議更換為較弱的抗血小板藥物 ；對(duì)于近期無(wú)冠脈支架置入者，建議待消化道出血停止后再考慮恢復(fù)抗血小板治療 ；對(duì)于消化道出血高?；颊叩中枰p聯(lián)抗血小板治療的，最初的建議是加用 PPI，但因兩類(lèi)藥物之間的相互作用（尤其是氯比格雷和奧美拉唑），使臨床決策變得復(fù)雜，應(yīng)綜合消化道出血、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)及個(gè)體差異等因素，可考慮聯(lián)用泮托拉唑或雷貝拉唑。

2 消化道出血后抗凝治療的臨床研究及推薦

2.1 目前的相關(guān)臨床研究

目前該方面的臨床研究有限，而且主要是針對(duì)華法林的一些回顧性研究。 Lee 等進(jìn)行了一項(xiàng)小型的回顧性分析，隨訪了 58 例心臟瓣膜病口服華法林發(fā)生消化道出血者 , 結(jié)果發(fā)現(xiàn)恢復(fù)抗凝者中3 例發(fā)生了再出血（其中 2 例為口服華法林者， 1例為肝素過(guò)度治療者），分別發(fā)生在首次消化道出血后的第 5、 11 和 14 天，但并沒(méi)有致命性的出血。在恢復(fù)華法林治療的患者中沒(méi)有發(fā)生血栓事件，但在停止華法林治療的 36 例患者中有 6 例血栓事件。

Witt 等 進(jìn)行的單中心回顧性分析，共納入 442 例華法林導(dǎo)致消化道出血的患者，根據(jù)消化道出血后是否恢復(fù)華法林治療分為兩組，其中260 例患者在出血后的第 4 天恢復(fù)華法林， 41 例患者一直未停藥。 90 d 后發(fā)現(xiàn)，恢復(fù)華法林的患者中只有 1 例出現(xiàn)血栓（0.4%），而未恢復(fù)華法林者中有 11 例（5.5%）（HR 0.05,95%CI=0.01~0.58，P=0.002）。另外，在 14 d 內(nèi)恢復(fù)抗凝的患者無(wú)新發(fā)血栓形成，而未抗凝者中 3 例發(fā)生了致命性的血栓事件（腦血管栓塞）。恢復(fù)華法林治療的患者再出血的風(fēng)險(xiǎn)有所增加，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR1.32,95%CI=0.50~3.57， P=0.10），如果在第 1~7 天內(nèi)恢復(fù)華法林，再出血比例將顯著增加（6.23% vs12.4%， P=0.03）。隨訪期間，共 52 例患者死亡，但并無(wú)因消化道再出血而死亡者，且恢復(fù)華法林與更低的病死率相關(guān)（HR 0.31,95%CI=0.15~0.62，P<0.01）一項(xiàng)更大的包括 1329 例患者的臨床研究也證實(shí)了上述結(jié)果 ，此研究中所有患者因房顫口服華法林，劑量因人而異，其中 653 例患者在消化道出血停止后（平均 50 d）恢復(fù)華法林，經(jīng)過(guò)長(zhǎng)達(dá)2 年的隨訪，其血栓風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.71， 95%CI =0.54~0.93,P=0.01）和病死率（HR 0.67， 95%CI=0.56-0.81, P<0.01）均顯著降低，再出血發(fā)生率并沒(méi)有顯 著 增 加（HR 1.18， 95%CI=0.94~1.10,P=0.47）。

未恢復(fù)華法林組有 4 例患者因血栓事件死亡，恢復(fù)華法林組只有 1 例因消化道再出血而死亡。隨后又根據(jù)華法林恢復(fù)的具體時(shí)間細(xì)化分層，結(jié)果 發(fā) 現(xiàn) 獲 益 最 大 風(fēng) 險(xiǎn) 最 小 的 恢 復(fù) 華 法 林 的 時(shí)間 是 第 7~15 天， 因 為 此 組 的 血 栓 發(fā) 生 率（HR0.48, 95%CI=0.20~1.15,P=0.09） 和 病 死 率（HR0.56,95%CI=0.33~0.98, P=0.04） 均 顯 著 降 低， 同時(shí)消化道再出血的發(fā)生率也并沒(méi)有顯著增加（HR1.03,95%CI=0.45~2.35, P=0.93）。

另一項(xiàng)關(guān)于消化道出血后抗凝藥物恢復(fù)問(wèn)題的單中心臨床研究 ，共納入 197 例接受抗凝治療而發(fā)生消化道出血的患者（其中華法林 145例， 依 度 沙 班 15 例， 達(dá) 比 加 群 12 例， 利 伐 沙班 11 例，阿哌沙班 2 例，普通肝素 12 例），根據(jù)出血停止后是否恢復(fù)抗凝及抗凝中斷的時(shí)間進(jìn)行分組，經(jīng)過(guò) 90 d 的隨訪發(fā)現(xiàn)，主要的血栓事件發(fā)生在第 2-8 周，抗凝治療與更低的血栓風(fēng)險(xiǎn)（HR 0.121， 95%CI=0.006~0.812,P=0.03） 相關(guān) ； 14% 的患者因消化道再出血入院，出血發(fā)生的中位時(shí)間為第 13 天。雖然恢復(fù)抗凝的患者消化道再出血的風(fēng)險(xiǎn)更高，但兩者之間并差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（HR 2.17， 95%CI=0.861~6.67,P=0.10），恢復(fù)抗凝治療與病死率的增加無(wú)關(guān)（HR 0.632，95%CI=0.216~1.89,P=0.40）。

2.2 消化道出血后抗凝治療的推薦

消化道出血后恢復(fù)抗凝治療有利于降低血栓事件的發(fā)生率和全因病死率，雖然大多數(shù)研究發(fā)現(xiàn)恢復(fù)華法林，尤其是早期（出血停止的 7 d 內(nèi)），增
加了消化道再出血的風(fēng)險(xiǎn)，但與停止華法林者相比差異并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。針對(duì)華法林以外的其他抗凝藥物的相關(guān)臨床試驗(yàn)并不多 ，但結(jié)合藥物本身
的藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)及患者的個(gè)體差異，恢復(fù)抗凝治療時(shí)應(yīng)全面評(píng)估再發(fā)出血 ( 見(jiàn)表 1) 和血栓的風(fēng)險(xiǎn)( 見(jiàn)表 2)，爭(zhēng)取把再出血的風(fēng)險(xiǎn)降到最低。具體措施包括應(yīng)用 PPI 和清除 HP ；如需華法林抗凝可更嚴(yán)格控制 INR ；如選擇新型口服抗凝藥物，可以考慮消化道出血風(fēng)險(xiǎn)較低的阿哌沙班 ；對(duì)已使用阿哌沙班者可考慮將劑量降低為 2.5 mg 每天 2 次 。

對(duì)于血栓高危人群如圍術(shù)期患者，近期研究建議術(shù)前采取短效或靜脈抗凝藥物，消化道出血后建議盡早恢復(fù)抗凝治療，在內(nèi)鏡控制出血后的 48 h可使用低分子肝素，如無(wú)新發(fā)出血， 72 h 后可以逐漸加量。

總之，抗栓治療像一把雙刃劍，降低血栓事件發(fā)生率的同時(shí)增加了消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)，出血停止后恢復(fù)抗栓治療雖然會(huì)增加再出血的風(fēng)險(xiǎn)，但可顯著降低患者的血栓事件發(fā)生率及病死率，故早期恢復(fù)抗栓治療總體上利大于弊，尤其對(duì)于因二級(jí)預(yù)防而進(jìn)行抗栓治療的患者。恢復(fù)抗栓治療前既要充分評(píng)估患者再出血的風(fēng)險(xiǎn)、已發(fā)生消化道出血的程度及控制難易程度等，又要評(píng)估患者發(fā)生血栓的風(fēng)險(xiǎn)、合并疾病等。結(jié)合現(xiàn)有文獻(xiàn)，個(gè)人認(rèn)為在消化道出血停止后的 7 d 內(nèi)可恢復(fù)抗血小板治療， 7~15 d 可恢復(fù)抗凝治療，因此時(shí)恢復(fù)抗栓治療患者獲益最大且再出血風(fēng)險(xiǎn)最小。目前相關(guān)的臨床研究數(shù)量不多，且均為回顧性，結(jié)論可能存在爭(zhēng)議，期待更多相關(guān)的臨床研究，尤其是前瞻性、針對(duì)新型口服抗凝劑及抗血小板藥物的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。