從人類誕生之初，疾病便成為危害人類個體生命乃至種族延續(xù)的重大威脅，而在這太多的疾病中，有一類疾病對人類的威脅最大，甚至造成了一些種族的滅絕，那就是流行性傳染病。這類傳染病造成的重大死亡多不勝數(shù)，其中最被廣為熟知的恐怕要屬歐洲歷史上的“黑死病”。公元1347年，“黑死病”在西西里群島爆發(fā)后，患者的皮膚上會出現(xiàn)許多黑斑，其死亡過程極其痛苦，基本沒有任何治愈的可能。到公元1350年，該疾病已橫掃整個歐洲，在20年間內(nèi)導(dǎo)致了2500萬歐洲人死亡。此病在隨后的300年內(nèi)多次在歐洲復(fù)發(fā)擴散，據(jù)后世相關(guān)學(xué)者估計，大約有2億人死于了這場瘟疫。另外大家比較熟悉的天花、瘧疾也都是威脅人類生存的重大傳染病。

傳染病，在中國古代一般稱作為“疫”，如何讓廣大百姓免于“疫”的困擾也成為一個王朝是否合于天命的體現(xiàn)，而免疫疫苗的命名也來源于此，免疫即免除流行性傳染病的困擾。

歷史上著名的傳染病事件

雅典大瘟疫

“人們像羊群一樣地死亡著。病人裸著身體在街上游蕩，尋找水喝直到倒地而死。由于吃了躺得到處都是的人尸，狗、烏鴉和大雕也死于此病。存活下來的人不是沒了指頭、腳趾、眼睛，就是喪失了記憶?！惫?30年的一天，希臘史學(xué)家修昔底德如此記錄了這場席卷整個雅典的瘟疫。這場瘟疫是人類歷史上記載較詳盡的最早的一次重大疾病，直接導(dǎo)致了近1/4的居民死亡。

安東尼瘟疫

公元2世紀(jì)中期，傷寒、天花、麻疹以及中毒性休克綜合癥等多種瘟疫，一起襲擊了安東尼統(tǒng)治下的羅馬帝國。羅馬史學(xué)家迪奧卡稱，當(dāng)時羅馬一天就有2000人染病而死，相當(dāng)于被傳染人數(shù)的1/4。最后，整場瘟疫導(dǎo)致羅馬本土1/3人口死亡，總死亡人數(shù)估計高達(dá)500萬。

查士丁尼瘟疫

世界第一次大規(guī)模鼠疫，開始于公元541年，最初是先在東羅馬帝國屬地的埃及爆發(fā)，接著迅速傳播到了首都君士坦丁堡及其他地區(qū)。君士坦丁堡40的城市居民在此次瘟疫中死亡。大量尸體不論男女、長幼和貴賤，覆壓了近百層，埋葬在一起。這場鼠疫繼續(xù)肆虐了半個世紀(jì)，1/4的東羅馬帝國人口死于鼠疫。

歐洲黑死病

1347年，“黑死病”在西西里群島爆發(fā)后，患者的皮膚上會出現(xiàn)許多黑斑，其死亡過程極其痛苦，基本沒有任何治愈的可能。到公元1350年，該疾病已橫掃整個歐洲，在20年間內(nèi)導(dǎo)致了2500萬歐洲人死亡。此病在隨后的300年內(nèi)多次在歐洲復(fù)發(fā)擴散，據(jù)后世相關(guān)學(xué)者估計，大約有2億人死于了這場瘟疫。

滅絕印第安人的天花

被史學(xué)家甚至稱為“人類史上最大的種族屠殺”事件不是靠槍炮實現(xiàn)的，而是天花。15世紀(jì)末，歐洲人踏上美洲大陸時，這里居住著2000-3000萬原住民，約100年后，原住民人口剩下不到100萬人。研究者指出，歐洲殖民者把天花患者用過的毯子送給了印第安人。隨后，瘟疫肆虐，由歐洲傳來的腮腺炎、麻疹、霍亂、淋病和黃熱病等病也接踵而至。

肆虐兩個世紀(jì)的黃熱病

1648年，墨西哥的Yucatan半島首次爆發(fā)大規(guī)模黃熱病。此后的兩個世紀(jì)里，黃熱病在美洲、非洲及少數(shù)歐洲國家流行，故又稱為“美洲瘟疫”。此病傳播媒介為伊蚊，是出血癥的重要起因。黃熱病目前是世界衛(wèi)生組織唯一強制免疫的疾病。（進(jìn)入任一感染國，或從感染國出境去一非感染國時，必須出示黃熱病免疫接種證書。）

霍亂橫行的19世紀(jì)

霍亂共有7次世界性大流行的記錄。第一次始于1817年，隨后的5次爆發(fā)，均發(fā)生在19世紀(jì)，故被稱為“最令人害怕、最引人注目的19世紀(jì)世界病”?；魜y導(dǎo)致的死亡人數(shù)無法估量，僅僅印度，在100年間就死亡3800萬人，歐洲則僅在1831年里就死亡90萬人。英國醫(yī)生約翰-斯諾在1832年英國霍亂平息之后，追查到了倫敦霍亂爆發(fā)的根源--一臺已經(jīng)被污水污染的水泵，由此證實了水源為霍亂途徑之一。

20世紀(jì)西班牙大流感

由禽流感病毒變異引起的“西班牙大流感”，是20世紀(jì)人類的噩夢。1918年3月，“西班牙大流感”首先爆發(fā)于美國堪薩斯州的芬森軍營，在一年之內(nèi)席卷全球，患病人數(shù)超過5億，死亡人數(shù)近4000萬，相當(dāng)于第一次世界大戰(zhàn)死亡人數(shù)的4倍。

中國的種“痘”史

大多出生在上世紀(jì)80年代前的人在其胳膊上通常都可以看到一個疤痕，這是為了預(yù)防天花接種牛痘留下的。我國是世界上最早采用人工免疫方法預(yù)防天花的國家，一定程度上說正是中國的“種痘”促進(jìn)了現(xiàn)代免疫學(xué)的誕生，并最終形成了目前種類繁多的免疫疫苗和新的疾病治療手段。

關(guān)于中國種“痘”始于何時，目前無確切考證。清代董玉山的《牛痘新書》有始于“唐開元間，江南趙氏”之說。清代康熙年間醫(yī)家朱純嘏所著的《痘疹定論》卷二“種痘論”則講述了這樣一個故事：北宋真宗時，宰相王丹生子王素，其子傷痘，命人到處尋訪名醫(yī)，“時有四川人做京官者，聞其求醫(yī)治痘，乃請見而陳說種痘之有神醫(yī)，治痘之有妙方，十可十全，百不失一，王旦知之，喜相問曰：”此神醫(yī)是何姓名，何處居住也，汝即知之，為我請來。彼應(yīng)之曰：“此醫(yī)環(huán)峨眉山之東西南北，無不求其種痘，若有神明保護(hù)，人皆稱為神醫(yī)，所種之痘，稱為神痘。”“乃請神醫(yī)?！辈挥鈨稍?，敬請神醫(yī)到汴京，見王素，摩其頂曰：“此子可種?！奔挫洞稳辗N痘。這是醫(yī)典中對種痘起源的最早的詳細(xì)描述。以此推斷，中國的種痘可能始于唐宋年間。當(dāng)然這兩篇文章皆為清代人所撰，是否真始于此亦難而論。同是清代的醫(yī)家，清初俞茂鯤的《痘科金鏡賦集解》中則把發(fā)明人痘接種術(shù)確定在明代隆慶（1567-1572）年間，“聞種痘法起於明隆慶年間，甯國府太平，姓氏失考，得之異人丹家之傳，由此蔓延天下，至今種花者寧國人居多。”但在此之前，1549年，明代醫(yī)家萬全所著的《痘疹世醫(yī)心法》即已刊刻行世，文中提到了種痘一說。此外中國歷來有敝帚自珍的傳統(tǒng)，很多秘法、醫(yī)方皆為口口相授，不見于典籍著作，亦很難就此而論始于明代。不過種痘始于中國，且歷史悠久毋庸置疑。

關(guān)于種痘的起源或者治愈理論大多來源與中醫(yī)的“以毒攻毒”之說。古代的一些醫(yī)生發(fā)現(xiàn)如果一個人得過某種傳染病，那么他在今后可能就終身不會再得，或者在很長時間內(nèi)不會再得，即使得了，癥狀也比較輕，不至于死亡，所以，經(jīng)過長期的觀察和嘗試，一種有效的避免天花的方法--人痘接種術(shù)在中國誕生。人痘接種，實際上就是采用人工的方法，使被接種者感染一次天花。根據(jù)相關(guān)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)記載，主要有以下四種：

第一種是“痘衣法”，可以說是最原始且有些聽天命的方法，即把得天花人穿過的內(nèi)衣，給被接種者穿上，從而使被接種者達(dá)到感染天花并治愈免疫的經(jīng)歷。

第二種是“痘漿法”，這種方法是采集天花患者身上膿瘡的漿，用棉花沾上一點，然后塞進(jìn)被接種者的鼻孔。

第三種是“旱苗法”，就是把天花患者脫落的痘痂，研磨成粉末，再用銀制作的細(xì)管子吹入被接種者的鼻孔。

第四種則是“水苗法”，同樣是把天花患者脫落的痘痂研成沫，不過其后要加水，然后用棉包起來塞進(jìn)鼻子，這種辦法相對而言最為平和、安全。

前兩種方法，特別是第二種方法，使用天花患者身上膿瘡的漿，由于毒性大，不能百分之百保證被接種者的生命安全，因此使用自然之痘或者痘漿作為種苗的方法漸漸被淘汰，最終以使用痘痂為主作為種苗。同時種苗還要經(jīng)過“養(yǎng)苗”、“選煉”，使之成為“熟苗”后方可使用。經(jīng)過這種改進(jìn)，預(yù)防天花的效率可以達(dá)到95%以上。

人痘接種術(shù)在相當(dāng)長的時間里，只在我國民間流傳。不過到了清代康熙年間，由于康熙因得天花而繼皇位，因此人痘接種術(shù)開始從民間走進(jìn)皇宮，并開始在全國得以提倡和推廣，到了1752年，清乾隆十七年，由太醫(yī)吳謙負(fù)責(zé)編修的《醫(yī)宗金鑒》問世，詳細(xì)記錄了種痘、檢痘和保存痘苗方法。

人痘的世界傳播和牛痘的誕生

18世紀(jì)，當(dāng)中國的人痘接種術(shù)已經(jīng)非常成熟的時候，歐洲人還在飽受天花肆虐之苦。1706年來華的法國耶穌會傳教士殷宏緒，通過送禮的方法，從中國宮廷醫(yī)生那里搞到三個人痘接種的處方，他通過這三個處方，向西方人全面介紹了中國的人痘接種技術(shù)。不過最早從中國學(xué)去人痘接種術(shù)的國家是俄國，1688年，俄國派醫(yī)生來北京學(xué)習(xí)了人痘接種術(shù)，隨后帶回國內(nèi)開始推廣并采用針刺法。之后伴隨俄國和土耳其戰(zhàn)爭，針刺法人痘接種術(shù)傳播到了土耳其地區(qū)。這時一個重要人物的出現(xiàn)推動了人痘接種術(shù)在歐洲的傳播，那就是蒙太古夫人，全名瑪麗·渥特萊·蒙太古夫人（1689－1762），是一名女詩人和書信作家。出生于倫敦一貴族家庭，父親為世襲伯爵。她天資聰穎，博聞強記，少女時期即開始寫詩。精通英，法文學(xué)，后來在丈夫的指導(dǎo)下，自學(xué)了拉丁文。1712年與輝格黨人愛德華?渥特萊?蒙太古私奔并秘密結(jié)婚。蒙太古于1714年在英皇喬治一世的財政部內(nèi)任高職，婚后蒙太古夫人得以經(jīng)常出入宮廷，曾是倫敦社交界名人，并和當(dāng)時的著名文人斯威夫特，艾迪生，斯梯爾都有來往。

1717年，蒙太古夫人跟隨擔(dān)任駐土耳其大使的丈夫，從天花流行的英國到土耳其赴任。

她發(fā)現(xiàn)土耳其人患天花病很少有致死的。原來這里的人專門有一種儀式，由一批通巫術(shù)的老嫗，事先采來輕癥病人的痘漿，然后把人一批批集中起來，用一根長針沾著痘漿在人的前額正中和左右兩膀畫十字。八天后，被接種的人會有輕微的病癥，開始發(fā)燒，臉上會冒出一些小痘痘，病好了之后，被刺的地方會留下一個淺淺的疤，除此以外，不再有其他的癥狀，更重要的是，這些孩子從此以后，這一生都不會再得天花。

蒙太古夫人在給倫敦朋友的信中寫道：“在土耳其，每年都有上千人做這種手術(shù)……沒有聽說有誰會因此死掉。你能猜得出來我對這種辦法是多么滿意了……我準(zhǔn)備讓我那親愛的小兒子也試一試。我?guī)缀跗炔患按匾弑M全力在英國推廣這個辦法，讓它變成英國的時尚?！?/p>

1718年3月，蒙太古夫人讓大使館醫(yī)生為她年幼的兒子接種了人痘。兒子種痘痊愈后，蒙太古夫人抑制不住內(nèi)心的激動，將這一番經(jīng)歷寫信告訴了自己的貴族朋友，包括威爾士公主卡羅琳·安斯巴，即后來的英國國王喬治二世的皇后。

1721年，從土耳其返回倫敦的蒙太古夫人開始積極宣傳人痘接種術(shù)，但她卻遭到來自社會和宗教界的反對和抵制。在重重阻力之下，蒙太古夫人不得不利用自己和威爾士公主卡羅琳·安斯巴的私人交情，請她去說服國王推行人痘接種。于是喬治一世國王下達(dá)命令：倫敦新興門監(jiān)獄中的死刑犯，如果自愿接受人痘接種試驗并得以幸存，即可以重新獲得自由。有6名被判死刑的犯人愿意為此冒險，而接種以后的犯人并沒有發(fā)生天花的感染。醫(yī)生認(rèn)為這個試驗獲得了成功。

威爾士公主卡羅琳·安斯巴確信這次試驗的成果。1722年4月17日，她自己的兩個女兒也成功地接受了人痘接種。

從此，中國的人痘接種技術(shù)開始在英國推行開來。

法國哲學(xué)家伏爾泰曾感慨道：“從這時候起，英國至少有一萬萬個家庭的兒童，會因為國王和蒙太古夫人而得救，女孩子也幸虧有國王和蒙太古夫人而保持了她們的美貌?！?/p>

18世紀(jì)60年代以后，人痘接種術(shù)在英國以及整個歐洲變得日益普遍。

1774年5月，法國國王路易十五因患天花死去，一個月以后，為了避免重蹈覆轍，路易十六毅然接種了人痘。這一舉動，刺激了法國各地的人們開始接受人痘接種術(shù)，到了18世紀(jì)末，人痘接種術(shù)已逐漸歐洲普及并傳入美洲。

人痘接種術(shù)雖然讓很多免于了天花的威脅，但被接種的人仍然會存在2%的死亡率，特別是對兒童，危險性更大一些。這時，另一個重要人物開始登場，那就是英國醫(yī)生愛德華·詹納（Edward Jenne，也有翻譯為愛德華·琴納），其發(fā)明了比人痘接種術(shù)更安全的方法--牛痘接種術(shù)。

1770年，21歲的詹納來到倫敦，跟隨著名的醫(yī)生約翰·亨特繼續(xù)深造。1773年，完成學(xué)業(yè)的詹納謝絕了亨特的挽留，從倫敦回到家鄉(xiāng)伯克利開起了診所。

一天，一位來看病的擠奶女工和詹納談起種痘的事情，這位女工用輕松的口吻告訴詹納，她得過牛痘，因此就不會染上天花。擠奶女工的話，引起了詹納的深思。他開始關(guān)注牛痘，發(fā)現(xiàn)牛痘是發(fā)生在牛身上的一種傳染病，它的癥狀通常是在母牛的乳房部位出現(xiàn)局部潰瘍。如果擠奶工的皮膚上有傷口，就很容易被感染，感染的表現(xiàn)就是在皮膚上出現(xiàn)丘疹，這些丘疹慢慢發(fā)展成水皰、膿皰，還會出現(xiàn)一些其他的癥狀，比如發(fā)熱，出現(xiàn)淋巴結(jié)炎、淋巴管炎。通常，人感染牛痘大約經(jīng)過3-4周就可以痊愈。除此之外，并沒有別的不良反應(yīng)，更不會因此丟掉性命。之后，1796年5月17日，在詹納47周歲生日的這天。他在一位名叫詹姆斯·菲普的8歲男孩身上進(jìn)行了人類第一例接種牛痘試驗。這一天早晨，詹納從一個叫薩拉·內(nèi)爾姆斯擠奶姑娘手上感染的牛痘膿皰中，小心翼翼地取出痘苗，注入菲普斯手臂上淺淺的切口中。之后又對23人進(jìn)行了相關(guān)的的實驗，都進(jìn)一步證明了牛痘接種對預(yù)防天花的有效性和安全性，同時，詹納更觀察到接種牛痘能夠極大的減少因水皰在被接種者身上留下麻點。1798年初春，詹納撰寫了《牛痘的起因與結(jié)果--英格蘭西部某些郡的調(diào)查》的論文，牛痘接種術(shù)正式公布于世。之后牛痘接種術(shù)逐步取代人痘接種術(shù)成為預(yù)防天花的重要措施。

1805年，牛痘接種術(shù)經(jīng)由菲律賓、澳門傳入國內(nèi)，其后在廣州、北京、上海等地先后提倡種牛痘來替代人痘接種法。至1890年傳至四川，1900年達(dá)西藏，1903年傳入云南。這期間，中國應(yīng)用的牛痘漿大都取自種過牛痘的兒童臂上的痘瘡，故推行較為困難。直到民國成立后1925年，北京政府的中央防疫處制出了牛痘苗，才開始逐步普及，但由于戰(zhàn)爭的原因，牛痘接種預(yù)防天花并沒能在全國有效推廣，到新中國成立初期，1950年1月至8月，我國境內(nèi)的天花患者有44211例。這一年，因天花而死亡的患者有7765人。為了徹底根治天花，1950年10月，中央人民政府政務(wù)院發(fā)布了由周恩來總理簽發(fā)的《關(guān)于發(fā)動秋季種痘運動的指示》，作出了在全國各地推行普遍種痘的決定。經(jīng)過10年的努力，到1960年云南發(fā)現(xiàn)最后1例天花病人后，中國再未出現(xiàn)天花患者。

1979年10月26日，世界衛(wèi)生組織在肯尼亞首都內(nèi)羅畢正式宣布：天花已經(jīng)從地球上根除！這是迄今為止人類歷史上唯一徹底消滅的惡性傳染性疾病。所以，現(xiàn)在人們再也不需要接種牛痘來預(yù)防天花了。

現(xiàn)代疫苗初步發(fā)展

詹納發(fā)明了牛痘接種術(shù)，但更多是偶然機會引發(fā)的一種表象的解決方法，并沒有從根本上解決為什么牛痘可以預(yù)防天花的機理，但詹納的牛痘接種術(shù)卻使人們意識到可以通過一些方法抑制或者預(yù)防某種疾病的產(chǎn)生，疫苗接種預(yù)防傳染病這一概念就由此而生。

詹納發(fā)明牛痘接種術(shù)的18世紀(jì)以及之后的19世紀(jì)，正是歐洲文藝復(fù)興以來科技大發(fā)展的時期，伴隨著一個個未知領(lǐng)域的打開和實驗科技手段的日新月異，免疫學(xué)和疫苗學(xué)開始逐步發(fā)展起來，而這其中德國科學(xué)家羅伯特·科赫（R.Koch，1843-1910）和法國科學(xué)家路易·巴斯德（Louis Pasteur，1822-1895）起到了非常重要作用?？坪瞻l(fā)明了將細(xì)菌固定于玻片并干燥和染色的方法，能更精確的在顯微鏡下對細(xì)菌進(jìn)行觀察，同時還發(fā)明了培養(yǎng)基，從而能夠分離出純的細(xì)菌培養(yǎng)物，這些技術(shù)至今仍廣泛應(yīng)用于生物、醫(yī)學(xué)、藥物研究。他第一次發(fā)現(xiàn)了炭疽熱的病原細(xì)菌--炭疽桿菌，第一次分離出傷寒桿菌、結(jié)核病細(xì)菌、霍亂弧菌，第一次發(fā)現(xiàn)了鼠蚤傳播鼠疫的秘密，但其最重要的貢獻(xiàn)是證明了一種特定的微生物是特定疾病的病原，闡明了特定細(xì)菌會引起特定的疾病。在此基礎(chǔ)上，巴斯德建立了一系列的方法，可以將傳染病的微菌在特殊的培養(yǎng)之下減輕毒力，使他們從病菌變成防病的疫苗。巴斯德早期的疫苗研究工作都跟家畜有關(guān)，他觀察到患過某種傳染病并得到痊愈的動物，以后對該病有免疫力。據(jù)此用減毒的炭疽、雞霍亂病原菌分別免疫綿羊和雞，獲得成功。這個方法大大激發(fā)了科學(xué)家們的熱情。人們從此知道利用這種方法可以免除許多傳染病。1882年，巴斯德被選為法蘭西學(xué)院院士，同年開始研究狂犬病，證明病原體存在于患獸唾液及神經(jīng)系統(tǒng)中，并制成病毒活疫苗。1885年，一位幾乎絕望的母親，帶著被狂犬咬傷的9歲小男孩約瑟芬（Joseph Meister），來到了巴斯德實驗室門口，哀求巴斯德救救她的孩子。為了不眼睜睜看著男童死去，天人交戰(zhàn)的巴斯德，決定為約瑟芬打下人類的第一針，這時距離約瑟芬被狗咬傷已經(jīng)四、五天了；巴斯德在10天中連續(xù)給該少年注射了十幾針不同毒性的疫苗。每天晚上，焦慮的巴斯德徹夜不眠的等待，5天、10天、1個月過去了，少年健朗如常，終于安然返回家鄉(xiāng)。消息傳開，國內(nèi)外絡(luò)繹不絕的患者蜂擁而至。1889，狂犬病疫苗的接種方法正式誕生?；诎退沟碌幕舅枷耄渌茖W(xué)家先后發(fā)展出抵御許多種嚴(yán)重疾病的疫苗，如預(yù)防斑疹傷寒和脊髓灰質(zhì)炎等疾病。

在巴斯德進(jìn)行狂犬疫苗的同時，疫苗的另一大種類滅活疫苗（又稱死疫苗）也取得了重大的進(jìn)展，美國的丹尼爾·艾爾默·沙門（Danniel Elmer Salmon）和西奧博爾得·史密斯（Theo-bald Smith）在霍亂疫苗、德國的Richad Pfeiffer、Withelm kolle和英國的Almroth Wright在傷寒疫苗都進(jìn)行了重大的研究和突破。

伴隨著疫苗的研發(fā)，與其相伴而生的免疫學(xué)的也在不斷的進(jìn)展。

1890年德國學(xué)者馮·貝林（Emil Adolf von Behring）和日本學(xué)者北里柴三郎（BeiliChaisanlang Kitasato Shibasaburo）用白喉外毒素免疫動物時發(fā)現(xiàn)，在被免疫的動物血清中有一種能中和外毒素的物質(zhì)，稱為抗毒素。將此免疫血清被動轉(zhuǎn)移給正常動物，使后者獲得了中和外毒素的能力。同年馮·貝林又與北里將白喉抗毒素正式用于白喉的治療，開創(chuàng)了人工被動免疫療法之先河。為此，馮·貝林于1901年獲得了諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎。后來，人們相繼發(fā)現(xiàn)了凝集素、沉淀素等能與細(xì)菌或細(xì)胞特異性反應(yīng)的物質(zhì)，統(tǒng)稱為抗體；而將能引起抗體產(chǎn)生的物質(zhì)稱為抗原，從而確立了抗原和抗體的概念。

1894年，R.F.J.Pfeiffer發(fā)現(xiàn)了免疫溶菌現(xiàn)象。他將霍亂弧菌注射到已被該菌免疫的豚鼠腹腔內(nèi)，發(fā)現(xiàn)新注入的霍亂弧菌迅速溶解。此外，取細(xì)菌免疫血清與相應(yīng)細(xì)菌注入正常豚鼠腹腔也可得到同樣結(jié)果。J.B.V.Bordet將新鮮免疫血清加熱30分鐘后，再加入相應(yīng)細(xì)菌，發(fā)現(xiàn)只出現(xiàn)凝集，喪失了溶菌能力。據(jù)此認(rèn)為，免疫血清中可能存在兩種與溶菌有關(guān)的物質(zhì)，一種是對熱穩(wěn)定的物質(zhì)即抗體，其能與相應(yīng)細(xì)菌或細(xì)胞特異性結(jié)合，引起凝集；另一種是對熱不穩(wěn)定的物質(zhì)，稱之為補體，它是正常血清中的成分，無特異性，但具有協(xié)助抗體溶解細(xì)菌或細(xì)胞的作用。

根據(jù)抗原和抗體特異性結(jié)合的特點，在抗毒素發(fā)現(xiàn)以后的10年中，建立了許多體外檢測抗原、抗體的血清學(xué)方法如凝集反應(yīng)、沉淀反應(yīng)、補體結(jié)合反應(yīng)等，為傳染病的診斷和流行病學(xué)調(diào)查提供了新的重要手段。

19世紀(jì)末，對機體保護(hù)性免疫機制的探討引起人們的關(guān)注，在此期間形成兩大學(xué)派。一派以Metchnikoff為代表的細(xì)胞免疫學(xué)派，該學(xué)派認(rèn)為抗感染免疫是由體內(nèi)的吞噬細(xì)胞所決定；另一派為以Ehrlich為代表的體液免疫學(xué)派，該學(xué)派認(rèn)為血清中的抗體是抗感染免疫的主要因素。它們各持己見，爭論不休，但每一學(xué)派都僅僅反應(yīng)了復(fù)雜免疫機制的不同側(cè)面，存在一定的片面性。直至1903年，Wright和Douglas在研究吞噬現(xiàn)象時，發(fā)現(xiàn)血清和其它體液中存在一種物質(zhì)（調(diào)理素），能大大增強吞噬作用，從而初步將兩大學(xué)派統(tǒng)一起來，使人們開始認(rèn)識到機體的免疫機制包括兩個方面：體液免疫和細(xì)胞免疫。

從19世紀(jì)后期到20世紀(jì)第一次世界大戰(zhàn)結(jié)束，這四五十年的時間里，人類基本完成疫苗研發(fā)的免疫理論的基礎(chǔ)工作，除了上文提到的疫苗，傷寒熱、志賀氏細(xì)菌性痢疾、結(jié)核、破傷風(fēng)和百日咳等疫苗都被成功制備出來。

之后，隨著第二次世界大戰(zhàn)的爆發(fā)，軍事的需求促進(jìn)了疫苗的繼續(xù)發(fā)展，此時期的一個大突破為古得派斯德（Goodpasture）于1931年證明病毒可在受精的雞胚胎里生長，由此泰勒制造出安全且有效的抗黃熱病的雞組織疫苗17D，并且疫苗在熱帶國家得到了廣泛的應(yīng)用。美國華特瑞陸軍研究院的希爾曼等研究人員在雞胚的卵黃中培育出了斑疹傷寒疫苗。這項成果投入使用后，生產(chǎn)出大量的疫苗，挽救了許多二戰(zhàn)期間的傷病員，使他們獲得了重生。此外，他們還研制出流行性感冒疫苗，通過持續(xù)流動離心對疫苗進(jìn)行純化，開創(chuàng)了純化病毒疫苗的先河。

在流行性感冒期間，希爾曼還發(fā)現(xiàn)了腺病毒。他通過同事，從一個死亡的新兵身上獲得了一段新鮮的氣管樣本，將氣管的內(nèi)皮組織進(jìn)行體外培養(yǎng)后，獲得了氣管纖毛上皮細(xì)胞。并通過對某些地區(qū)患者的咽試子培養(yǎng)，從中分離出了三株新的病毒即腺病毒，腺病毒疫苗在1956年一個大型臨床試驗中被證明有效性達(dá)98%。滅活的腺病毒疫苗于1958年取得上市許可證，被用于給小兒接種。恩德斯于1946年發(fā)現(xiàn)脊髓灰質(zhì)炎病毒可在胚胎組織細(xì)胞中繁殖，開啟了在細(xì)胞中培養(yǎng)病毒的大道。

疫苗的黃金時期

伴隨著病毒能夠通過細(xì)胞靜置培養(yǎng)傳代，疫苗的發(fā)展自20世紀(jì)中葉進(jìn)入了黃金發(fā)展時期。這個時期的疫苗分為全細(xì)菌疫苗、半細(xì)菌疫苗、病毒重組亞單位疫苗、重組蛋白疫苗、體外培養(yǎng)的活病毒疫苗以及滅活病毒疫苗。細(xì)菌疫苗主要集中于次單元莢膜多糖制劑，然而減毒的全細(xì)菌疫苗也有極大的進(jìn)展，此外在DNA重組疫苗方面也取得了進(jìn)展。

最早在1946年就出現(xiàn)了肺炎雙球菌的全細(xì)胞疫苗，并獲得了生產(chǎn)許可證?？墒牵S后不久，因為磺胺類及其他抗生素而使它的應(yīng)用中斷了。盡管抗生素在減少細(xì)菌感染中取得了顯著效果，但是藥物并沒有完全阻止病人的死亡。于是，在澳大利亞奧斯催恩博士的堅持下，肺炎球菌疫苗的研究重新上馬。14價和23價的肺炎球菌疫苗分別在1977年和1984年獲得生產(chǎn)許可證。

多糖疫苗特別是嗜血B型桿菌疫苗在小兒的體內(nèi)不會產(chǎn)生免疫性。然而，動物試驗表明多糖及蛋白質(zhì)結(jié)合會激發(fā)T細(xì)胞，使得剛出生的小動物可以產(chǎn)生免疫性，于是打開了希爾曼等研究人員以及許多生物制劑公司發(fā)展出高度有效結(jié)合疫苗的大門，幾種非常有效地結(jié)合性嗜血桿菌疫苗獲得許可證，并且這項技術(shù)被用于改進(jìn)腦膜炎球菌及肺炎球菌疫苗的免疫力。

病毒性疫苗在此期間也得到了很大的發(fā)展，抗脊髓灰質(zhì)炎疫苗被開發(fā)制造出來。滅活的流行性脊髓灰質(zhì)炎疫苗的突破，來自恩德斯發(fā)現(xiàn)脊髓灰質(zhì)炎病毒可在非神經(jīng)組織細(xì)胞培養(yǎng)中繁殖的研究。至今活疫苗仍然保留微量的神經(jīng)毒性，但極少引起疫苗接種者或與它接觸的人患上脊髓灰質(zhì)炎。盡管如此，活性脊髓灰質(zhì)炎疫苗仍然是預(yù)防脊髓灰質(zhì)炎及根除全球性脊髓灰質(zhì)炎病毒的典范。

但是，在病毒性疫苗發(fā)展的過程中，小兒活病毒疫苗的研究與發(fā)展面臨了許多障礙，其中的障礙主要為如何發(fā)展制造出大量不同代數(shù)并且具有商業(yè)品質(zhì)的合格疫苗。盡管雞卵黃被作為生產(chǎn)麻疹疫苗的細(xì)胞原始培養(yǎng)液，但是雞卵黃中常見的鳥類白血病病毒污染曾一度困擾著研究人員。直至后來，抗白血病的雞培育成功，才從根本上解決了這一問題。

此外，原始的麻疹病毒疫苗對兒童有特別強的毒性，需要和麻疹抗體同時給藥，才能解決這個難題?？茖W(xué)家通過減毒處理迅速地研制出麻疹和風(fēng)疹疫苗。聯(lián)合疫苗在各方面都表現(xiàn)出很好的安全性和有效性，聯(lián)合應(yīng)用兩價和三價的麻疹、腮腺炎和風(fēng)疹疫苗的技術(shù)很快就問世了。三聯(lián)疫苗一直應(yīng)用到今天，成為了兒童免疫接種的主要產(chǎn)品。

1981,美國批準(zhǔn)了Hilleman等研制的血源乙肝疫苗，盡管該疫苗安全、有效，在生產(chǎn)過程中多個步驟滅活外源因子，但在疫苗上市的同時出現(xiàn)了獲得性免疫缺陷綜合癥的流行，使人們認(rèn)識到人血液制品具有潛在的危險性，導(dǎo)致醫(yī)生和公眾不愿使用這種人類免疫缺陷病毒污染危險極小的疫苗，同時疫苗抗原生產(chǎn)所需的人血來源也極其有限。這些問題促使第一個重組疫苗-乙肝疫苗于1986年被批準(zhǔn)使用，這種疫苗是通過將HBsAg編碼基因克隆到釀酒酵母和哺乳動物細(xì)胞中獲得。HBsAg通過細(xì)胞生產(chǎn)，并吸附于鋁佐劑而制成疫苗。在酵母中表明抗原聚集成顆粒，很像學(xué)源疫苗中高度純化的表面抗原，前期臨床試驗和隨后的研究都表明重組疫苗與血源乙肝疫苗一樣有效，此外由于它來自于基因重組，因此無污染外源因子的嫌疑。

在重組乙肝疫苗成功以后，重組萊姆疫苗也獲得了通過，2006年，美國批準(zhǔn)了默克公司的四價重組人乳頭瘤病毒疫苗（human papillomavirus，HPV，產(chǎn)品名：佳達(dá)修GARDASIL），這是除乙型肝炎疫苗意外的第二個能預(yù)防人類腫瘤的疫苗。這種亞單位疫苗是由酵母表達(dá)的HPV主要衣殼蛋白L1包裹能夠自體組裝的病毒性顆粒（virus-like particle，VLP），該疫苗包括HPV6、11、16、18型VLP。在美國，后兩種基因型與70%的宮頸癌發(fā)生有關(guān)。自從2006年佳達(dá)修疫苗首先在美國獲批上市以來，先后在包括澳大利亞、中國臺灣、香港地區(qū)在內(nèi)的全球131個國家、地區(qū)獲批上市。2013年，佳達(dá)修疫苗在全球范圍內(nèi)的銷售額達(dá)到驚人的18.31億美元，成為重磅生物產(chǎn)品之一。在默克的佳達(dá)修的被獲批之后不久，英國GSK公司也很快跟進(jìn)推出了相關(guān)二價疫苗（價的多少相當(dāng)于覆蓋預(yù)防人乳頭瘤病毒的種類）。目前這兩款HPV疫苗在我國均通過了三期臨床試驗，正處于上市前最后的審評報批沖刺階段。除了這兩家外資公司，基于癌癥市場的誘人前景，國內(nèi)也有3家公司正積極推進(jìn)這方面的研究，分別是：沃森生物通過子公司澤潤安珂獲得了該疫苗澳洲地區(qū)的專利，目前已進(jìn)入了二期臨床試驗階段，而另兩家臨床期企業(yè)廈門萬泰滄海生物技術(shù)有限公司、浙江普康生物技術(shù)股份有限公司則尚處于臨床前階段。

疫苗未來的發(fā)展

目前大多數(shù)在研疫苗除了尋求更安全的生產(chǎn)技術(shù)外，研究焦點主要集中在純化的蛋白或多糖亞單位疫苗、基因工程疫苗以及針對細(xì)胞內(nèi)或常規(guī)疫苗難以免疫的病原微生物的活載體疫苗，此外，一些傳統(tǒng)的方法如減毒或全病毒滅活仍在繼續(xù)使用。在本世紀(jì)前十年，已有6種重要的疫苗獲得批準(zhǔn)，分別是七價肺炎鏈球菌結(jié)合疫苗、冷適應(yīng)株流量疫苗CAIV、四價腦膜炎球菌結(jié)合疫苗、高效價帶狀皰疹疫苗、四價人乳頭瘤病毒VLP疫苗和五價輪狀病毒基因重配疫苗但這些顯然不是疫苗研發(fā)的全部，按免疫系統(tǒng)對病原體的抵御程度來劃分，疫苗開發(fā)有以下3個層次：一是如果機體對某一病原體感染能夠產(chǎn)生有效的免疫保護(hù)反應(yīng)，那么，該疫苗在機體內(nèi)所誘導(dǎo)出的免疫反應(yīng)就應(yīng)模擬這一自然免疫反應(yīng)過程；二是如果機體不能產(chǎn)生足夠的免疫保護(hù)，那么，該疫苗就應(yīng)產(chǎn)生出自然免疫反應(yīng)過程所無法達(dá)到的免疫保護(hù)效果；三是如果機體不能產(chǎn)生任何免疫保護(hù)作用的話，該疫苗就應(yīng)產(chǎn)生出自然感染過程中所沒有的免疫保護(hù)效果。

事實上，現(xiàn)今上市的所有疫苗都只屬于第一個層次，即這些疫苗所預(yù)防的傳染病，在大多數(shù)被感染的人群中，機體通過自身免疫系統(tǒng)的抵御最終能夠自愈。而有些自身免疫系統(tǒng)不能有效抵御的傳染病，如艾滋病，如何通過接種疫苗以及接種何種疫苗來進(jìn)行控制一直是疫苗開發(fā)者和免疫學(xué)家們苦苦思索的問題。

總之，未來疫苗的研發(fā)將更加注重系統(tǒng)化、理性化的研究，同時，目前危害人類生命安全的重大的疾病預(yù)防將是研究重點如艾滋病、癌癥等。

也許在未來的某一天，人們通過接種疫苗，將不會再得病或者得大病、重癥，人們都將自然安樂的死亡，病痛的折磨將離我們遠(yuǎn)去。