（一）傳統(tǒng)心衰治療藥物

　　針對(duì)HFPEF的ACEI/ARB類、β 受體阻滯劑、醛固酮受體拮抗劑、硝酸酯類藥物的研究均未得到陽性結(jié)果。但傳統(tǒng)藥物并非無任何應(yīng)用價(jià)值，I－PRESERVE研究指出，厄貝沙坦對(duì)降低HFPEF患者的死亡率和再住院率無明顯作用，但在一些利鈉肽水平較低的亞組可能有獲益。還有meta分析指出，如將納入患者范圍擴(kuò)大到EF>40％，β受體阻滯劑可能對(duì)降低死亡率有益。而TOPCAT試驗(yàn)則顯示螺內(nèi)酯可降低HFPEF 患者的心衰住院率。利尿劑對(duì)于改善癥狀仍然有效，CHAMPION試驗(yàn)指出，對(duì)于有充血體征的患者，袢利尿劑的使用能改善HFPEF患者的癥狀。纈沙坦治療高血壓合并HFPEF的VALIDD 試驗(yàn)表明，無論是否使用纈沙坦，積極控制血壓可明顯改善伴有高血壓的HFPEF患者的左心室舒張功能。

（二）HFPEF的非藥物治療的進(jìn)展

　　相較于HFPEF藥物治療的探索令人沮喪，HFPEF在非藥物治療方面的探索卻有令人期待的進(jìn)展。

1  運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練

??有研究指出，HFPEF患者的的運(yùn)動(dòng)不耐受，是一個(gè)獨(dú)立的發(fā)病率和死亡率預(yù)測(cè)因子，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可改善微血管及骨骼肌功能進(jìn)而改善全身攝氧量，可作為一種潛在的治療方式。在Kitzman的第二次獨(dú)立、隨機(jī)、單盲的臨床試驗(yàn)中表明，持續(xù)4個(gè)月的肢體耐力運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可使峰值耗氧量顯著增加。對(duì)于病情較穩(wěn)定的HFPEF患者，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練是一種有效的非藥物治療，它可以通過外周機(jī)制提高運(yùn)動(dòng)耐量。

2  植入式肺動(dòng)脈壓監(jiān)測(cè)

??肺動(dòng)脈壓力監(jiān)測(cè)可以早期發(fā)現(xiàn)心衰患者血流動(dòng)力學(xué)變化，指導(dǎo)醫(yī)生在患者出現(xiàn)明顯呼吸困難癥狀前及時(shí)干預(yù)。CHAMPION研究組對(duì)84例HFPEF患者的一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的研究中指出，經(jīng)股靜脈植入無線肺動(dòng)脈壓監(jiān)測(cè)裝置來監(jiān)測(cè)慢性HFPEF患者肺動(dòng)脈壓和心率，并根據(jù)監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整治療方案，使心衰再住院率減少了37％。2017年發(fā)表在JACC上的真實(shí)世界研究證實(shí)，動(dòng)態(tài)血流動(dòng)力學(xué)監(jiān)測(cè)降低HFPEF患者再住院率的結(jié)論同樣成立，植入肺動(dòng)脈壓監(jiān)測(cè)裝置后6個(gè)月內(nèi)心衰再住院率減少45％，節(jié)約了大量醫(yī)療資源。

3  以減少肺動(dòng)脈壓為靶點(diǎn)的介入治療

??如果HFPEF患者進(jìn)展到晚期，肺動(dòng)脈壓顯著升高，呼吸困難頻繁發(fā)作，還可以通過心導(dǎo)管手術(shù)行左右房分流以減輕左房壓力，進(jìn)而減少肺動(dòng)脈壓力。REDUCE LAP－HF研究證實(shí)經(jīng)左右房分流術(shù)后6個(gè)月內(nèi)，有52％的患者靜息肺毛細(xì)血管楔壓降低，58％運(yùn)動(dòng)后肺毛細(xì)血管楔壓降低，平均運(yùn)動(dòng)后肺毛細(xì)血管楔壓在6個(gè)月后低于基線水平，心功能分級(jí)及6分鐘步行試驗(yàn)均有所改善。這項(xiàng)技術(shù)可用于終末期HFPEF患者的姑息治療。

（三） 新型藥物的探索

　　1  NO－cGMP－PKG通路相關(guān)靶點(diǎn)藥物：NO－cGMP－PKG通路是目前HFPEF藥物治療的新靶點(diǎn)。相關(guān)研究藥物有PDE－5抑制劑、sGC激動(dòng)劑、吸入硝酸酯類和腦啡肽酶抑制劑等。

??（1） 磷酸二酯酶5（PDE－5）抑制劑：西地那非的RELAX研究試驗(yàn)結(jié)果提示西地那非不能改善HFPEF患者的6分鐘步行試驗(yàn)距離和生活質(zhì)量，而且能引起輕度腎功能損害和神經(jīng)內(nèi)分泌激活。研究失敗可能原因是：入選患者晚期心衰較多，此時(shí)HFPEF的進(jìn)展可能是cGMP產(chǎn)生減少而不是cGMP降解過度所致。

??（2）可溶性鳥苷酸環(huán)化酶（sGC）激動(dòng)劑：sGC 激動(dòng)劑可穩(wěn)定一氧化氮 （NO）－sGC 的結(jié)合，增加sGC 對(duì)內(nèi)源性 NO 的敏感性， 或通過 NO 獨(dú)立結(jié)合位點(diǎn)直接刺激 sGC。CHEST試驗(yàn)和PATENT試驗(yàn)證明利奧西呱（riociquat）可提高肺動(dòng)脈高壓患者的運(yùn)動(dòng)耐量，且不改變肺血管阻力和心率，但DILATE－1研究結(jié)果認(rèn)為利奧西胍并不能改善HFPEF合并肺動(dòng)脈高壓患者的平均肺動(dòng)脈壓力峰值。2015 年公布的SOCRATES－REDUCED研究結(jié)果表明，另外一個(gè)新型口服sGC激動(dòng)劑Vericiguat 并未明顯改變心衰惡化患者的NT－proBNP水平。

??（3） 吸入性無機(jī)亞硝酸鹽：INDIE研究納入105名HFPEF患者，使用吸入性亞硝酸鹽治療4周后，患者運(yùn)動(dòng)耐量、心功能分級(jí)、超聲心動(dòng)圖指標(biāo)和血漿NT－proBNP水平無明顯改變。Borlaug認(rèn)為研究失敗可能原因是療程不夠長(zhǎng)以及亞硝酸鹽需要運(yùn)動(dòng)觸發(fā)才能轉(zhuǎn)化為NO。因此，他將進(jìn)行一個(gè)吸入性亞硝酸鹽聯(lián)合運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練治療HFPEF患者的臨床試驗(yàn)，目前正在進(jìn)行中。

??（4） 腦啡肽酶抑制劑：二期臨床試驗(yàn)PARAMOUNT研究證實(shí)沙庫巴曲擷沙坦與纈沙坦治療HFPEF對(duì)比，前者能有效降低NT－proBNP水平、減小左房容積和改善心功能分級(jí)。目前三期臨床試驗(yàn)PAREGON－HF旨在比較沙庫巴曲纈沙坦與纈沙坦在改善HFPEF患者心血管死亡率、再住院率及安全性方面的效果，其研究正在進(jìn)行中，結(jié)果令人期待。

??2  其他藥物

??（1）  晚期鈉離子電流抑制劑：動(dòng)作電位晚期鈉離子電流可能在心衰過程中被激活導(dǎo)致鈣超載而損傷心肌舒張功能。 雷諾嗪是一種晚期鈉離子電流抑制劑，在一項(xiàng)納入20例的RALI－DHF試驗(yàn)中表明用藥30分鐘后可見左室舒張末壓力及肺毛細(xì)血管楔壓下降，但2周的治療后顯示，患者左室舒張功能指標(biāo)、運(yùn)動(dòng)能力和血清NT pro－BNP水平均無明顯改善。這類藥物對(duì)HFPEF預(yù)后的影響還需更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

??（2）  鈉－葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT－2）抑制劑： EMPA－REG OUTCOME試驗(yàn)入選7020名具有高心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的2型糖尿病患者，經(jīng)過3.1年的中位觀察期發(fā)現(xiàn)，與安慰劑相比，SGLT－2抑制劑恩格列凈能降低這些患者的心衰住院率。EMPEROR－PRESERVED試驗(yàn)旨在證明恩格列凈對(duì)HFPEF的治療效果，目前仍在進(jìn)行中。

??（3）  IF電流選擇性抑制劑：一項(xiàng)納入61例患者的短期（7天）臨床試驗(yàn)證實(shí)伊伐布雷定能夠降低HFPEF的左心室充盈壓，增加患者的運(yùn)動(dòng)耐量。但之后的一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的EDIFY試驗(yàn)納入171名HFPEF患者，經(jīng)過8個(gè)月的治療，試驗(yàn)組和安慰劑組間超聲心動(dòng)圖指標(biāo)、六分鐘步行試驗(yàn)和NT－proBNP水平的改變沒有顯著差異。

（四）  展望

　　HFPEF作為一種“老年病”，其負(fù)擔(dān)將隨著我國(guó)老齡化加重不斷增加并超過HFREF。美國(guó)西北大學(xué)已經(jīng)提出關(guān)于HFPEF患者的傘形臨床試驗(yàn)，根據(jù)HFPEF患者的病因、主要癥狀、合并癥等進(jìn)行深入分型，根據(jù)表型結(jié)果將病人分到最適合的臨床試驗(yàn)方案中，該傘形試驗(yàn)還包括老年性心肌淀粉樣變和肥厚性心肌病等特殊表型。期待這些新型的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)能得出令人振奮的結(jié)論，為HFPEF患者的精確管理提供更多循證依據(jù)。