需減停激素類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者應(yīng)如何選擇治療藥物？

01

臨床仍存在長期中高劑量應(yīng)用激素的情況

在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）治療中，糖皮質(zhì)激素（以下簡稱“激素”）在治療初期總會(huì)讓患者“愛不釋手”，分分鐘減少關(guān)節(jié)疼痛、腫脹、僵硬等癥狀。

此時(shí)，臨床醫(yī)生總會(huì)站出來給患者“潑冷水”，告知患者激素是一把“雙刃劍”，用得好可治療疾病且能盡可能減少或避免不良反應(yīng)的發(fā)生，用不好則會(huì)引發(fā)全身多個(gè)器官和組織產(chǎn)生不良反應(yīng)，那罪可要受更多了。

道理大家都懂，可實(shí)踐起來就是另一回事了。

一項(xiàng)回顧性調(diào)查顯示[1]，我國21家醫(yī)院風(fēng)濕科門診或住院治療的RA患者的激素使用情況：1095例患者中，38.1％（417例）的患者接受過激素治療。在359例可追溯劑量的患者中，61%的患者小劑量使用激素；33.1%的患者中等劑量使用激素；5.9%的患者較大劑量使用激素。在353例可追溯療程的患者中，69.7%的患者使用激素的時(shí)間大于6個(gè)月。

這樣一看，我國RA治療中仍是存在激素長期中高劑量的用藥情況。一些臨床醫(yī)生還是對激素應(yīng)用劑量、療程缺乏正確的認(rèn)識(shí)。

02

那么長期中高劑量應(yīng)用激素，到底會(huì)給患者帶來什么后果呢？

★1.使RA患者的代謝出現(xiàn)異常，造成體貌改變

長期使用大劑量激素，可以引起代謝紊亂，表現(xiàn)為：大量脂肪堆積于面、頸、背部，四肢肌肉萎縮，形成向心型肥胖、滿月面容，并有皮膚及皮下組織變薄、骨質(zhì)疏松、多毛、無力、低血鉀、水腫、高血壓、高血糖等現(xiàn)象[2]。典型的病癥就是我們熟知的庫欣氏綜合征了。

★2.增加RA患者糖尿病、高血壓、高血脂風(fēng)險(xiǎn)

一項(xiàng)研究對226例使用來氟米特和甲氨蝶呤聯(lián)合激素治療RA患者的臨床資料進(jìn)行分析[3]，結(jié)果顯示，在治療12周時(shí)，中等劑量激素已經(jīng)使高血脂發(fā)生率呈現(xiàn)出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義上的顯著增加；治療12-24周，中等劑量糖皮質(zhì)激素顯著增加糖尿病、高血脂、高血壓發(fā)率。

★3. 增加RA患者骨質(zhì)疏松及相關(guān)骨折風(fēng)險(xiǎn)

一項(xiàng)納入644例RA患者的對照研究[4]，對發(fā)生脊柱骨質(zhì)疏松性骨折的相關(guān)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，相比無脊柱骨質(zhì)疏松性骨折的RA患者，有脊柱骨質(zhì)疏松性骨折的RA患者激素使用時(shí)間更長、激素使用累積量更高。

03

如何避免激素長期中高劑量使用風(fēng)險(xiǎn)呢？

激素治療應(yīng)“盡快減?！?！

2016歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟（EULAR）指南對激素應(yīng)用有如下推薦：激素應(yīng)該逐漸減量并且最終停用。通常應(yīng)該在3個(gè)月內(nèi)完成減停，特殊情況也不應(yīng)超過6個(gè)月。具體到每個(gè)患者，減量和停藥的方法會(huì)有所不同，這便需要醫(yī)生進(jìn)行正確的指導(dǎo)。綜合中外指南對于激素規(guī)范使用的意見，指導(dǎo)建議如下：

1.對于小劑量（≤10 mg/d潑尼松等效劑量）[3、5]使用激素的患者，盡量在3個(gè)月，最晚6個(gè)月逐漸減停[6]。

2. 對于中等劑量（>10 mg/d且≤30 mg/d潑尼松等效劑量）[3]使用激素的患者，在3個(gè)月時(shí)應(yīng)積極減量，6個(gè)月時(shí)應(yīng)逐漸減停[6]。

3. 應(yīng)避免應(yīng)用中高劑量（>30 mg/d潑尼松等效劑量）激素或者超過6個(gè)月仍不減停[6]。

04

那怎樣才能真正實(shí)現(xiàn)減停激素呢？

我們知道RA患者一經(jīng)確診，應(yīng)盡早開始傳統(tǒng)改善病情抗風(fēng)濕藥物（csDMARDs）治療。推薦首選甲氨蝶呤單用，如果存在甲氨蝶呤禁忌時(shí)，考慮單用來氟米特或柳氮磺吡啶，對于中/高疾病活動(dòng)度患者建議聯(lián)用小劑量短療程激素和/或非甾體類抗炎藥。

csDMARDs替代了激素對免疫細(xì)胞的抑制作用，需通過對免疫細(xì)胞的抑制，間接控制關(guān)節(jié)等組織炎癥，臨床顯效一般需1-3個(gè)月，在其起效之前的炎癥控制也是一個(gè)重要環(huán)節(jié)。激素聯(lián)合csDMARDs治療，主要為了等待csDMARDs作用最大化，待csDMARDs效果顯現(xiàn)后，方能實(shí)現(xiàn)逐漸減停激素，從而避免激素長期副作用的出現(xiàn)，起到一個(gè)“橋梁”作用。

但激素如果不能在限定時(shí)間內(nèi)（3個(gè)月內(nèi)RA疾病活動(dòng)度無顯著改善或6個(gè)月內(nèi)未達(dá)到治療目標(biāo)）停藥，應(yīng)視為該csDMARDs治療方案失敗，則應(yīng)換用其他的治療方案[5]。

根據(jù)2018年中國RA指南推薦[5]：經(jīng)csDMARDs治療未達(dá)標(biāo)的RA患者，建議一種csDMARDs聯(lián)合一種生物制劑DMARDs，或一種csDMARDs聯(lián)合一種靶向合成DMARD（托法替布）進(jìn)行治療。

靶向合成DMARDs是一類具有新作用機(jī)制的抗風(fēng)濕藥，目前僅指JAK抑制劑。托法替布便是第一個(gè)被批準(zhǔn)用于治療RA患者的新型口服小分子靶向JAK激酶抑制劑。

相比于只對單一的致炎因子起作用的生物制劑而言，托法替布通過抑制細(xì)胞內(nèi)JAK-STAT信號(hào)通路，直接或間接抑制了包括白細(xì)胞介素-2（IL-2），IL-7，IL-6、IL-9，IL-15，IL-21、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-17 等多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生和生物學(xué)效應(yīng)的發(fā)揮，憑借其獨(dú)特的創(chuàng)新機(jī)制，發(fā)揮了非常強(qiáng)效的抗炎作用。

根據(jù)2016EULAR指南的推薦，對于第一階段治療失敗的RA患者，應(yīng)讓他們進(jìn)入第二階段的治療。如果這些患者具有一個(gè)預(yù)后不良的因素，臨床上將會(huì)選擇增加一個(gè)生物制劑或JAK激酶抑制劑，而這兩者的地位是相當(dāng)?shù)摹?018年中國RA指南推薦的RA診療流程與EULAR的推薦亦是相同的[5]。

通過對ORAL Scan、Step、Sync 、 Standard四個(gè)研究中激素使用數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合分析[7]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，無論是否聯(lián)用激素，托法替布治療RA的ACR20/50/70（美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)定義的20%/50%/70%關(guān)節(jié)炎改善）的應(yīng)答率都是相似的。也就是說，托法替布聯(lián)合治療方案的療效并不受激素影響，這就意味著托法替布無需聯(lián)合激素治療RA。托法替布有望使RA治療規(guī)避激素風(fēng)險(xiǎn)，最終實(shí)現(xiàn)RA患者治療達(dá)標(biāo)。

參考文獻(xiàn)：

[1]劉娜,王曉元,王秀茹.《中國醫(yī)藥》.2016,11(8):1216-1221.

[2]Klein J, Vuguin P,Hyman S.Cushing syndrome.Pediatr Rev.2014,35(9):405-7.

[3]丁從珠,汪悅,王紅,等.來氟米特和甲氨蝶呤聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不良反應(yīng)的臨床分析.中華風(fēng)濕病學(xué)雜志.2010,14(4):252-255.

[4]劉文,徐勝前,馬喜喜,等.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者脊柱骨質(zhì)疏松性骨折臨床危險(xiǎn)因素分析.中華內(nèi)科雜志.2014,53(11):852-857.

[5]中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì).2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南.中華內(nèi)科雜志.2018,57(4):242-251.

[6]Smolen JS, et al. EULAR recommendations for the management of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease-modifying antirheumatic drugs: 2016 update. Ann Rheum Dis. 2017 Jun;76(6):960-977.

[7]Fleischmann R,et al. Arthritis Rheumatol. 2015;67(suppl 10).