曲妥珠單抗已經(jīng)獲批用于HER2陽性轉(zhuǎn)移性胃食管癌腺癌的一線治療，在ToGA研究中，患者一線使用曲妥珠單抗聯(lián)合化療的總生存期（OS）為13.8個(gè)月，客觀緩解率（ORR）為47%。PD-1單抗帕博利珠單抗也獲批用于PD-L1陽性的轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌三線治療，KEYNOTE-059研究中，PD-L1陽性晚期胃/胃食管結(jié)合部癌患者接受帕博利珠單抗單藥三線治療的ORR為22.7%。然而患者接受上述兩個(gè)單抗治療都有可能出現(xiàn)耐藥。臨床前研究顯示，抗PD-1單抗聯(lián)合抗HER2治療存在協(xié)同作用機(jī)制，曲妥珠單抗可以刺激HER2特異性的T細(xì)胞反應(yīng)，增加腫瘤細(xì)胞的PD-L1表達(dá)；而抗PD-1單抗可以增強(qiáng)曲妥珠單抗的T細(xì)胞特異性免疫。聯(lián)合奧沙利鉑治療可以進(jìn)一步激活樹突狀細(xì)胞。基于此，發(fā)起了此項(xiàng)Ⅱ期研究，用于評估帕博利珠單抗聯(lián)合化療和曲妥珠單抗治療晚期胃食管腺癌的療效。 

研究入組了既往未接受過治療的HER2陽性（HER2 IHC 3+和FISH陽性）晚期胃食管腺癌患者，有符合RECIST標(biāo)準(zhǔn)定義的可測量或可評估病灶。所有入組患者接受1個(gè)周期的曲妥珠單抗 8 mg/kg加帕博利珠單抗200mg誘導(dǎo)治療，再接受如下治療：卡培他濱850 mg/m² bid，第1~14天，奧沙利鉑130 mg/m²，曲妥珠單抗6 mg/kg，帕博利珠單抗200 mg，每21天為1個(gè)治療周期。研究計(jì)劃入組37例患者。主要終點(diǎn)為6個(gè)月的無進(jìn)展生存（PFS）率，次要終點(diǎn)包括安全性、總生存期（OS）、客觀緩解率（ORR）、探索性生物標(biāo)志物分析。 

研究共入組35例患者，中位年齡為61歲，其中男性27例，大多為高加索人（82%），食管癌、胃食管結(jié)合部癌和胃癌分別占40%、34%和26%。HER2陽性的患者占80%，陰性患者占17%，不可評估患者占3%。基線的PD-L1表達(dá)檢測，CPS<>

在1個(gè)周期的帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗的誘導(dǎo)治療階段，23例患者中12例（52%）出現(xiàn)病灶縮小，見圖1所示。

圖1. 患者接受1個(gè)周期誘導(dǎo)治療后，病灶縮小

接受帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療的35例患者中，32例療效可評估，其中28例取得客觀緩解，ORR為87%（95% CI：71%~91%），其中3例（9%）完全緩解、25例（71%）部分緩解，4例（11%）疾病穩(wěn)定，3例（9%）不可評估；無1例疾病進(jìn)展，疾病控制率高達(dá)100%（圖2）。

圖2. 患者腫瘤客觀緩解情況 

中位隨訪6.6個(gè)月時(shí)，中位PFS為11.4個(gè)月（95% CI：6.0~16.4個(gè)月），6個(gè)月的PFS率為67%（圖3）。患者的中位OS尚未達(dá)到，12個(gè)月的OS率為76%（95% CI：51%~89%；圖4）。

圖3. 患者的PFS結(jié)果

圖4. 患者的OS結(jié)果 

共29例患者納入生物標(biāo)志物分析。研究者采用NGS評估29例患者治療前的HER2擴(kuò)增狀態(tài)，共61%的患者檢測到HER2擴(kuò)增，而其他患者可能是因?yàn)槟[瘤異質(zhì)性或腫瘤含量低，導(dǎo)致HER2擴(kuò)增檢測結(jié)果陰性。HER2陽性的轉(zhuǎn)移性胃食管腺癌中，無1例MSI腫瘤， HER2陽性患者的中位腫瘤突變負(fù)荷為4.4 mut/MB（范圍0~10.6 mut/MB）。根據(jù)患者的PD-L1表達(dá)狀態(tài)來分析兩組患者的PFS和OS，發(fā)現(xiàn)PD-L1陽性和陰性患者的療效無顯著差異，PD-L1表達(dá)并非療效預(yù)測標(biāo)志物。HER2低表達(dá)可能與更短的療效持續(xù)時(shí)間相關(guān)，其中33%的患者合并RTK、RAS和PIK3CA共突變。TP53突變和KRAS突變的發(fā)生率分別為 79%和14%。EGFR擴(kuò)增、HER2擴(kuò)增、MYC擴(kuò)增、KRAS突變或擴(kuò)增、PIK3CA突變、STK11變異和TP53變異分析結(jié)果見圖5。為了探尋獲得性耐藥機(jī)制，在患者進(jìn)展時(shí)再次進(jìn)行活檢，6例患者治療前后的配對標(biāo)本分析顯示，2例患者進(jìn)展時(shí)HER2擴(kuò)增缺失。

圖5. 生物標(biāo)志物分析結(jié)果 

35例患者納入安全性分析，其中33例（94%）出現(xiàn)任意級別的治療相關(guān)不良事件，但嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率僅為6%，1例患者因不良事件導(dǎo)致治療中止。發(fā)生率≥10%的不良事件包括腹痛（17%）、ALT/AST升高（57%）、貧血（51%）、厭食（43%）、血膽紅素升高（20%）、咳嗽（11%）、腹瀉（69%）等。3~4級免疫相關(guān)毒性發(fā)生率低，包括結(jié)腸炎（3%）、間質(zhì)性腎炎（3%）和AST/ALT升高（14%）。 

研究表明：帕博利珠單抗/曲妥珠單抗聯(lián)合卡培他濱/奧沙利鉑的耐受性良好，三種方案聯(lián)合顯示出有前景的ORR，達(dá)到87%，疾病控制率高達(dá)100%；中位PFS和OS分別為11.4個(gè)月和尚未達(dá)到，12個(gè)月的OS率為76%。

而在奠定曲妥珠單抗一線治療地位的ToGA研究中，曲妥珠單抗聯(lián)合化療組的ORR、中位PFS和OS分別為47%、6.7個(gè)月和13.8個(gè)月，單用化療組的ORR、PFS和OS分別為35%、5.5個(gè)月和11.1個(gè)月，曲妥珠單抗在化療的基礎(chǔ)上，明顯改善了患者的生存結(jié)果和腫瘤緩解率。而在這項(xiàng)免疫治療、靶向治療、化療三強(qiáng)聯(lián)合的研究中，帕博利珠單抗在靶向治療聯(lián)合化療的基礎(chǔ)上，又將腫瘤緩解率從47%提升到87%，數(shù)據(jù)確實(shí)令人驚艷。中位PFS也延長了4.7個(gè)月（11.4個(gè)月vs 6.7個(gè)月），中位OS雖然因尚未達(dá)到而無法準(zhǔn)確預(yù)測，但12個(gè)月的OS率高達(dá)76%，相信中位OS的結(jié)果亦不會讓人失望。

在針對生物標(biāo)志物所做的探索性分析中，HER2低表達(dá)與緩解持續(xù)時(shí)間更短相關(guān)，再一次驗(yàn)證了HER2狀態(tài)是預(yù)測曲妥珠單抗療效的重要標(biāo)志物；但PD-L1表達(dá)狀態(tài)并非療效預(yù)測因子，換言之，無論P(yáng)D-L1表達(dá)狀態(tài)如何，患者均能從帕博利珠單抗聯(lián)合曲妥珠單抗和化療中獲益。

基于這一研究的結(jié)果，在國內(nèi)的Ⅲ期隨機(jī)雙盲研究KEYNOTE-811也即將啟動，旨在評估帕博利珠單抗/曲妥珠單抗聯(lián)合化療對比曲妥珠單抗聯(lián)合化療一線治療HER2陽性晚期胃食管癌的療效和安全性，結(jié)果值得期待。