馬文斌 教授

北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)外科主任，中國醫(yī)師協(xié)會腦膠質(zhì)瘤專業(yè)委員會副主任委員，中國膠質(zhì)瘤協(xié)作組組長。

膠質(zhì)瘤臨床現(xiàn)狀：

2002年前，診斷GBM后患者M(jìn)S少于1年，5yr-SR低于3%（USA）。而STUPP方案后，無進(jìn)展生存期為6.9個(gè)月，絕大多數(shù)GBM在6-11個(gè)月復(fù)發(fā)-進(jìn)展。

惡性腫瘤的十大特征：

1、自給自足的生長信號；2、抗生長信號的不敏感；3、抵抗細(xì)胞死亡；4、潛力無限的復(fù)制能力；5、持續(xù)的血管生成；6、組織浸潤及轉(zhuǎn)移；7、避免免疫摧毀；8、促進(jìn)腫瘤的炎癥；9、細(xì)胞能量的異常；10、基因組不穩(wěn)定和突變。

腫瘤系統(tǒng)治療化療/分子靶向治療/免疫治療：

1、傳統(tǒng)的化療方法能夠用于各類腫瘤，通常是采用具有很強(qiáng)細(xì)胞毒性的小分子藥物，攻擊增殖速度較快的腫瘤細(xì)胞?；煹膬?yōu)點(diǎn)是具有較強(qiáng)的普適性，目前仍是治療腫瘤的主要方法。但化療的缺點(diǎn)也明顯，增殖快的骨髓造血細(xì)胞等正常細(xì)胞也易于受到藥物攻擊；其次在臨床中通常不考慮患者個(gè)體間差異。

2、分子靶向治療是在細(xì)胞分子水平，特異性選擇致癌位點(diǎn)相結(jié)合發(fā)生作用，影響腫瘤發(fā)生、發(fā)展中起關(guān)鍵作用的靶分子及其調(diào)控的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，使腫瘤細(xì)胞特異性死亡，而不會波及腫瘤周圍的正常組織細(xì)胞，達(dá)到治療腫瘤的目的。

3、腫瘤的免疫治療——應(yīng)用免疫學(xué)原理和方法，提高腫瘤細(xì)胞的免疫原性和對效應(yīng)細(xì)胞殺傷的敏感性，以激發(fā)和增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫應(yīng)答，并應(yīng)用免疫細(xì)胞和效應(yīng)分子輸注到宿主體內(nèi)，協(xié)同機(jī)體免疫系統(tǒng)殺傷、抑制腫瘤的生長。

分子病理指導(dǎo)下的GBM細(xì)胞毒化療：

1、NOA 8 & Nordic：老年GBM治療，diMGMT有預(yù)后與預(yù)測療效作用；

2、DIRCTOR：劑量增強(qiáng)方案治療Rgbm時(shí)，MGMT啟動子去甲基化是預(yù)后獲益的分子標(biāo)記物；

3、EORTC 26951：AO起源人群行PVC化療時(shí)，MGMT-STP27甲基化狀態(tài)能夠預(yù)測OS、PFS獲益；

4、EORTC 22033：DLGG高風(fēng)險(xiǎn)人群，不管1p/19q是否聯(lián)合缺失，muIDH且具較高M(jìn)GMT評分者才能從TMZ化療中獲益。 

目前已完成III期臨床藥物試驗(yàn)的重要分子靶向藥物：貝伐珠單抗、依維莫司、尼妥珠單抗。

一、抗血管生成靶向藥物——貝伐珠單抗

研究結(jié)果：

1、抗血管藥物與非抗血管藥物相比，并不能有效提升高級別膠質(zhì)瘤（HGG）患者的生存時(shí)間（OS）；

2、兩者對比，抗血管藥物可以明顯提升HGG的腫瘤無進(jìn)展生存時(shí)間（PFS）；

3、化療藥物加抗血管藥物與單用化療藥物相比，并不能有效提升HGG的OS；

4、化療藥物加抗血管藥物與單用化療藥物相比，可以明顯提升HGG的PFS；

5、抗血管藥物對患者生活質(zhì)量的影響仍有爭議。

6、與非抗血管藥物相比，貝伐單抗（抗血管藥物的一種）具有比較理想的副作用。

臨床研究的結(jié)果支持貝伐珠單抗在GBM中的運(yùn)用：

在復(fù)發(fā)GBM，貝伐珠單抗較歷史對照顯示出明顯的臨床獲益：基于2009年公布的II期BRAIN研究的結(jié)果，貝伐珠單抗目前已被包括美國在內(nèi)的全球近40個(gè)國家批準(zhǔn)用于復(fù)發(fā)GBM治療。

后期數(shù)據(jù)再分析、再研究得到新的結(jié)論：

1、不同的分子分型對BEV治療nGBM/rGBM的預(yù)測作用；

2、不同的分子分型對BEV治療轉(zhuǎn)錄組學(xué)改變有所不同；

3、利用基因表達(dá)譜對BEV治療效果進(jìn)行預(yù)測；

4、影像學(xué)標(biāo)志物能夠預(yù)測BEV療效。 

二、AKT/PTEN/Mtor通路抑制劑——Evervlimus

1、結(jié)節(jié)硬化癥（TSC）是一種遺傳疾病，為TSC1或TSC2基因突變的結(jié)果；其基因突變會導(dǎo)致mTOR信號通路異常地高度激活；

2、結(jié)節(jié)硬化癥20%者伴有室館膜下巨細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤（SEGA），常于幼年和青少年發(fā)生；

3、預(yù)測依維莫司治療可能對無癥狀的、有雙側(cè)腫瘤和較大損傷可能的、或兒童SEGA更有效；

4、SEGA患者使用依維莫司（口服3mg/m2/d）6個(gè)月，腫瘤體積逐漸減小了>30%；

5、口服依維莫司相對安慰劑使>50%的SEGA患者的腫瘤體積減小了35%。

2013年Lancet發(fā)表的一項(xiàng)研究結(jié)論：

本研究結(jié)果支持使用依維莫司治療結(jié)節(jié)性硬化伴室館膜下巨細(xì)胞性星形細(xì)胞瘤，另外，該藥表現(xiàn)出對于結(jié)節(jié)性硬化其他方面具有疾病改善功效。

AKT/PTEN/mTOR通路抑制劑——Temsirolimus：

對初治分子病理為umMGMT的nGBM患者，治療前腫瘤組織中有mTORSer2448磷酸化者，能夠從Temsirolimus治療中生存獲益。

三、EGFR單克隆抗體——Nimotumab尼妥珠單抗

1、特異性阻斷EGFR信號通路；

2、介導(dǎo)ADCC和CDC等免疫效應(yīng)；

3、導(dǎo)致EGFR內(nèi)吞和降解。

在GBM患者中，umMGMT占多數(shù)，該類患者中如存在Akt或MTORC1信號激活，尼妥珠治療可能獲益。當(dāng)研究隊(duì)列用P-RPS6做為激活MTORC1作為標(biāo)記物，可以發(fā)現(xiàn)尼妥珠在全組獲益的趨勢。使用候選預(yù)測分子標(biāo)記物進(jìn)行患者隊(duì)列選擇，可以作為今后尼妥珠及其他EGFR、mTOR 抑制劑臨床應(yīng)用研究的基礎(chǔ)。

膠母細(xì)胞瘤II期臨床試驗(yàn)重要的分子靶向藥物：瑞戈菲尼、伊尼帕利布、硼替佐米、維羅非尼、奧那妥珠單抗、ABT-414、CAN008。

一、多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制——Regorafinib瑞戈菲尼

瑞戈菲尼為口服的多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑（TKI），可以抑制血管生成以及其他腫瘤驅(qū)動基因通路，如VEGFR1-3、PDGFR、FGFR，血管生成素受體TIE-2、酪氨酸激酶受體、受體酪氨酸激酶基因、白血病致病因子1、BRAF基因等蛋白激酶的活性，因此，其能阻斷腫瘤血管生成、抑制腫瘤細(xì)胞增殖并調(diào)控腫瘤微環(huán)境，從而抑制腫瘤的增殖與侵襲。

瑞戈菲尼于2012年9月獲得美國FDA批準(zhǔn)，用于治療既往接受過標(biāo)準(zhǔn)治療的轉(zhuǎn)移性直結(jié)腸癌（mCRC）患者，以后相繼獲批用于接受標(biāo)準(zhǔn)治療失敗后胃腸間質(zhì)瘤、原發(fā)性肝癌患者。

一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示：與洛莫司汀相比，應(yīng)用瑞戈菲尼治療的患者總生存獲益。

REGOMA顯示瑞戈菲尼在復(fù)發(fā)的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中具有令人鼓舞的整體生存優(yōu)勢，可能是一種新的潛在的治療藥物，應(yīng)該進(jìn)行進(jìn)一步的III期研究。

二、PARP抑制劑——Iniparib依尼帕利布

PARP(多聚ADP核糖聚合酶)抑制劑常常和BRCA突變聯(lián)系在一起，PARP抑制劑的作用機(jī)制是阻斷DNA單鏈的修復(fù)，而含有BRCA突變的腫瘤細(xì)胞由于缺乏BRCA編碼蛋白而無法通過同源重組來修復(fù)DNA雙鏈斷裂，最終導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。

Iniparib聯(lián)合TMZ同步放化療+輔助化療治療初治膠母細(xì)胞瘤，患者耐受性良好，Iniparib每周用量可以達(dá)到17.2 mg/kg。對比歷史數(shù)據(jù)，試驗(yàn)組中位生存時(shí)間有明顯延長，提升該治療模式有潛在抗腫瘤效應(yīng)，在其他治療療效研究前，藥物劑量優(yōu)化應(yīng)予進(jìn)行。

三、蛋白酶體抑制劑——Bortezomib

1、泛素-蛋白酶體途徑（UPP）是生物體內(nèi)除溶酶體途徑以外，另一個(gè)重要的細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)水解通路。水解過程由蛋白泛素化和蛋白質(zhì)水解兩部分組成。水解蛋白主要發(fā)生在26S蛋白酶體（2個(gè)19S復(fù)合體+20S蛋白酶體）。

2、與癌癥相關(guān)性：蛋白酶體可以通過水解太快細(xì)胞內(nèi)短壽命蛋白，如NF-_KB，P53，C-moc，cyclin A等，間接調(diào)節(jié)細(xì)胞有絲分裂周期、細(xì)胞凋亡、信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、蛋白跨膜定位等。

3、基因組不穩(wěn)定性和快速增殖性使得腫瘤細(xì)胞更加依賴于蛋白酶體移除錯(cuò)誤折疊或損傷的蛋白質(zhì)，事實(shí)上，原發(fā)性腫瘤中蛋白酶體水平和活性遠(yuǎn)高出正常組織。

近年，蛋白酶體抑制劑在抗腫瘤領(lǐng)域受到重視——如硼替佐米、卡非佐米、Marizomib于2015年被FDA批準(zhǔn)為孤兒藥用于膠母細(xì)胞瘤治療研究。

硼替佐米抑制了細(xì)胞黏連、血管新生、和細(xì)胞因子介導(dǎo)的胞間通訊，從而影響腫瘤微環(huán)境。此外，硼替佐米還可抑制NF-kappaB通路，有著化療增敏的效果。

 四、BRAF抑制劑——Vemurafenib維羅菲尼

藥物機(jī)理：

1、BRAF基因是絲氨酸蘇氨酸激酶的RAF家族（ARAF\BRAF\CRAF）的一員，是一種致癌基因，其產(chǎn)物蛋白叫B-raf蛋白，為RAS-RAF-MEK-ERK-MAP胞內(nèi)信號通路的參與者，對細(xì)胞增殖、分化、凋亡和存活有著至關(guān)重要的作用；

2、BRAF突變與人類15%的癌癥有關(guān)，包括惡性黑色素瘤、乳頭狀甲狀腺癌、直結(jié)腸癌、邊緣型卵巢癌等；

3、CNS腫瘤中最常見的突變?yōu)锽RAFV600E突變，導(dǎo)致B-raf蛋白中第600個(gè)氨基酸的發(fā)生谷氨酸（V）到纈氨酸的替換，使得其激酶活性大大提高。

 一些研究結(jié)果：

1、BRAFV600E突變在小兒患者中發(fā)生率最高，成人患者中很少見。

2、其主要存在于局灶性/間變性PXA、神經(jīng)節(jié)細(xì)胞膠質(zhì)瘤（WHOII、III級），毛細(xì)胞型星形細(xì)胞瘤以及上皮樣GBM中，而極少存在于彌漫型膠質(zhì)瘤中。

3、維羅非尼是被FDA批準(zhǔn)用于攜帶BRAFV600E突變的黑色素瘤治療的BRAF抑制劑。

一項(xiàng)II期臨床試驗(yàn)研究結(jié)論：

對于BRAFV600E突變的部分膠質(zhì)瘤患者，雖然組織學(xué)不同導(dǎo)致抗腫瘤效率的不同，但有客觀證據(jù)表明維羅非尼有抗腫瘤活性及時(shí)長持續(xù)性，對于原發(fā)腦腫瘤，優(yōu)化維羅非尼治療方案值得繼續(xù)進(jìn)行研究，并應(yīng)確認(rèn)不同組織型類型藥物反應(yīng)的不同驅(qū)動機(jī)制。

五、間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）通路抑制劑——Onartuzumab

HGF/c-MET通路：

間質(zhì)上皮轉(zhuǎn)化因子（MET）屬于受體酪氨酸激酶家族成員，其天然配體為肝細(xì)胞生長因子（HGF），兩者共同形成HGFc-MET信號通路。

正常情況下，c-MET與HGF的結(jié)合是維持正常生理功能所必須的，并且受到機(jī)體嚴(yán)密調(diào)控。

多種惡性腫瘤中存在HGFc-MET信號通路的異常活化。

通路的異常激活機(jī)制包括：

1、配體依賴途徑：HGF的旁分泌和自分泌；

2、非配體依賴途徑：c-MET基因的過表達(dá)、突變、擴(kuò)增、異位、重排及抑制因子的缺失等。

3、MET的配體——HGF的過表達(dá)影響。

Onartuzumab奧納妥珠單抗：

一種人源化的單克隆抗MET抗體，在臨床前研究中證實(shí)，可抑制膠母細(xì)胞瘤的生長。

在HGF高表達(dá)的患者中Ona+Bev方案的治療效果明顯較好。

在uMGMT亞組的患者中，Ona+Bev方案的治療效果明顯優(yōu)于BEV單藥方案。

結(jié)論：在未經(jīng)分層選擇的治療GBM時(shí)，沒有更多的數(shù)據(jù)證明在BEV的基礎(chǔ)上加用Ona相比Bev加用安慰劑能夠得到更好的療效；分子標(biāo)志物探索研究提示高表達(dá)HGF和uMGMT亞群的患者對Ona+Bev聯(lián)合治療能夠有所獲益。

六、CD95L抑制劑——APG101/CAN008

1、封閉腫瘤細(xì)胞膜上的CD95L，降低腫瘤細(xì)胞的侵襲性生長。

2、封閉腫瘤細(xì)胞膜上的CD95L，減少活化T淋巴細(xì)胞（CD95+）的凋亡，增加抗腫瘤T淋巴細(xì)胞的數(shù)量；

3、封閉供應(yīng)腫瘤組織的血管內(nèi)皮細(xì)胞膜上表達(dá)的CD95L，減少活化T淋巴細(xì)胞（CD95+）的凋亡，增加抗腫瘤T淋巴細(xì)胞的數(shù)量。

已發(fā)表的研究結(jié)果：

在臨床II期試驗(yàn)中到達(dá)了所有終點(diǎn)：

1、主要終點(diǎn)（PFS6）：達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性水平；

2、次要終點(diǎn)（0S）：CAN008延長了ITT人群的OS；

3、生物標(biāo)志物陽性的患者存活時(shí)間出現(xiàn)了顯著的高水平收益；

4、生物標(biāo)志物能夠預(yù)測對CAN008治療的反應(yīng)。

在使用CAN008治療最長至2年的過程中：

1、沒有觀察到藥物相關(guān)性嚴(yán)重不良事件；

2、CAN008的安全性狀況良好并且耐受性極好。

七、Antibody-drug conjugates（ADC）抗體藥物偶聯(lián)物

抗表皮生長因子受體單克隆抗體-甲基澳瑞他汀F（MMAF）偶聯(lián)物ABT-414

1、減少副作用；

2、避開了多種EGFR信號轉(zhuǎn)導(dǎo)耐藥機(jī)制；

3、跨過血腦屏障。

抗體藥物偶聯(lián)物——ABT-414

GBM中大約50%是EGFR擴(kuò)增/激活的腫瘤；

EGFR擴(kuò)增/激活的腫瘤中大約50%是activated EGFR variant III（EGFRv III）突變（EGFRde2-7）。

臨床前試驗(yàn)：

1、ABT-414保留了ABT-806的結(jié)合和功能位點(diǎn)；

2、ABT-414在體外對高表達(dá)EGFR的細(xì)胞具有細(xì)胞毒性作用；

3、ABT-414在體外對EGFR野生型和EGFR突變的細(xì)胞具有不同的效果；

4、ABT-414在GBM模型中的效應(yīng)。

臨床試驗(yàn)：

1、2017年ASCO公布EGFR擴(kuò)增的126名rGBM其中47%EGFRIV突變陽性。應(yīng)用ABT-414的有效性與安全性的結(jié)果。

2、合并性分析了ABT-414單藥治療或聯(lián)合TMZ治療的患者；

3、納入合并分析的rGBM患者的客觀有效率達(dá)10.4%，（1.7%的CR和8.7%的PR）。6mPFS達(dá)27.1%，mOS達(dá)8.5個(gè)月，6月的疾病控制率達(dá)52%。

4、最常見的ABT-414相關(guān)副反應(yīng)仍為眼部毒性（87%），但是該毒副反應(yīng)是可逆的。

2017年SNO會議上公布了ABT-414聯(lián)合TMZ治療EGFR過表達(dá)的復(fù)發(fā)GBM的II期臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果。單獨(dú)ABT-414組VS單獨(dú)化療組（TMZ或CCNU），兩組OS未見顯著差別；相比之下聯(lián)合治療組（ABT-414+TMZ）生存有獲益趨勢，（HR0.7，95%CI0.50-1.02，P=0.06）。mMGMT與umMGMT組有所不同。

美國版精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的脈絡(luò)：構(gòu)建基于生物學(xué)大數(shù)據(jù)的生物醫(yī)學(xué)研究知識網(wǎng)絡(luò)，建立新的疾病分類體系，從而定義新型疾病或?qū)膊∵M(jìn)行分子分型和藥物分層，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)疾病的精確診斷和準(zhǔn)確治療。

只有在大數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)行分子分型，找到預(yù)測特定腫瘤靶向治療的特定分子影像標(biāo)記物，才能進(jìn)行真正意義上的靶向治療。

根據(jù)馬文斌教授學(xué)術(shù)報(bào)告編輯整理

編輯：董曉慧