慢性淋巴細胞白血病（Chronic lymphocytic leukemia, CLL）是一種典型的血癌，并且男性CLL患者要多于比女性。已有發(fā)現(xiàn)，CLL患者的DNA甲基化確實具有顯著差異[1]，并且男性的比例大于女性。一直以來，科學(xué)家懷疑這可能是由性別相關(guān)DNA甲基化模式所引起的。遺憾的是，到目前為止，我們還缺乏確鑿的證據(jù)對此進行解釋。

近日，中國科學(xué)院的研究團隊為解釋CLL患者的性別差異帶來了新突破。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化差異可能解釋了男女患CLL風(fēng)險的不同。具體而言，研究人員進行了一項CLL患者的表觀基因組關(guān)聯(lián)研究，揭示了CLL中1043個與性別相關(guān)的差異甲基化位點（differentially methylated positions，DMPs）；利用RNA測序，研究人員還發(fā)現(xiàn)了18個與性別有關(guān)的差異表達基因（differentially expressed genes，DEGs），這些基因也與DMP重疊，其中包括與CLL功能相關(guān)的TRIB1基因。研究人員還表示，這些基因既可以代表CLL風(fēng)險的標志物，也可以成為潛在的治療靶點。該研究首次利用表觀基因組關(guān)聯(lián)方法進行了癌癥性別差異研究，揭示了性別相關(guān)DNA甲基化差異與CLL患病風(fēng)險之間的聯(lián)系。

1. 常染色體DMPs

該研究共招募48名CLL患者，包括29名女性和19名男性。同時招募了28名健康人作為對照組，包括19名女性和9名男性。研究人員對參與者的CD19+ B細胞進行了全基因組DNA甲基化模式測序。研究人員確定了1043個與CLL相關(guān)的DMPs，與女性CLL患者相比，男性常染色體中有22個高甲基化位點和34個低甲基化位點。此外，這56個DMP位于48個基因中，通過基因本體論分析，發(fā)現(xiàn)這些基因與新陳代謝有關(guān)，同時又與白細胞、淋巴細胞的穩(wěn)態(tài)、激活和分化有關(guān)，如圖1。

圖1. 常染色體中男女CLL中不同甲基化程度

2. X染色體DMPs

研究人員發(fā)現(xiàn)，男性和女性CLL患者X染色體的整體DNA甲基化狀態(tài)存在顯著差異。他們在患者X染色體上發(fā)現(xiàn)了987個與性別相關(guān)DMPs，并定位于407個基因上，發(fā)現(xiàn)這些基因主要調(diào)控細胞成分組成、細胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和受體結(jié)合。

此外，研究人員在X染色體中還鑒定出38個差異甲基化區(qū)域（differentially methylated regions ，DMRs），所有的DMPs都存在于6個DMRs中。這些區(qū)域區(qū)域位于基因FAM9A、UBA1、DIAPH2、SHROOM2、KDM5C以及SYAP1。

3. DEG分析

研究團隊還將50名女性CLL患者、84名男性CLL患者、17名健康女性和24名健康男性的B細胞RNA測序數(shù)據(jù)進行整合。通過這些數(shù)據(jù)，研究人員檢測到83個性別相關(guān)DEG，包括59個常染色體基因和24個X染色體基因。此外，他們還篩選出18個在DNA甲基化和基因表達方面存在差異的基因，分別為TRIB1、USP9X、 MED14、SYAP1、TRAPPC2、CA5B、EIF1AX、STS，如圖2。

其中TRIB1基因含有一個差異低甲基化位點，并且男性CLL患者TRIB1的mRNA含量是女性CLL患者的2倍。高水平TRIB1的表達可抑制細胞凋亡，導(dǎo)致惡性腫瘤[2]。

圖2. 8種差異化基因

小結(jié)

該最新研究成果展示了CLL男女患者之間的DNA甲基化差異。更重要的是，研究人員揭示了大量與CLL風(fēng)險有關(guān)的基因，為CLL的診斷及靶向藥物的研發(fā)提供了有力的基礎(chǔ)。

參考資料：

1. Pei L, Choi JH, Liu J, Lee EJ, McCarthy B, Wilson JM, et al. Genome-wide DNA methylation analysis reveals novel epigenetic changes in chronic lymphocytic leukemia. Epigenetics. 2012;7:567–78.

2. Gendelman R, Xing H, Mirzoeva OK, Sarde P, Curtis C, Feiler HS, et al. Bayesian network inference modeling identifies TRIB1 as a novel regulator of cell-cycle progression and survival in cancer cells. Cancer Res. 2017;77: 1575–85.

3. Sex-related DNA methylation differences in B cell chronic lymphocytic leukemia.

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