焦亡“pyroptosis”一詞最初起源于2001年，“pyro”譯為火燒或發(fā)熱；“ptosis”表示下降，從而反映了這種形式的細胞死亡的炎癥性質。細胞焦亡是一種最新發(fā)現(xiàn)的細胞程序性死亡形式，其形態(tài)學變化變現(xiàn)為細胞不斷漲大直至細胞膜破裂，導致細胞內容物的釋放引發(fā)強烈的炎癥反應。作為機體重要的天然免疫反應，在拮抗感染和內源危險信號中發(fā)揮重要作用。與細胞凋亡的區(qū)別表現(xiàn)為細胞焦亡時，細胞形態(tài)較大（見下圖），并且比細胞凋亡發(fā)生進程更快。

細胞凋亡細胞焦亡

一、炎性復合物激活的分子機制與焦亡的誘導發(fā)生過程：

Walle,L.V.Pyroptosis. Current Biology, 2016.

如圖所示：炎性小體激活的分子機制與焦亡的誘導發(fā)生需要兩步機制：第一步是啟動步驟，促炎因子如 proIL-1β、Nlrp3和caspase-11等的轉錄生成。第二步是激活炎性復合物，炎性復合物包括NLR（NOD-like receptors，胞漿內感受器）蛋白家族成員、銜接蛋白ASC/TMS1和Pro-Caspase-1，其中NLR蛋白家族成員中NLRP3是細胞焦亡中的主要炎性復合物。

細胞焦亡發(fā)生的經典通路：在病原體、細菌等信號的刺激下，細胞內的NLR識別這些信號，通過銜接蛋白ASC與Pro-Caspase-1結合，激活Caspase-1，活化的Caspase-1一方面切割GasderminD，形成GasderminD氮端和碳端，GasderminD氮端就會和細胞膜上的磷脂蛋白結合，形成孔洞，釋放內容物，誘導焦亡發(fā)生；另一方面，活化的Caspase-1對IL-1β和IL-18的前體進行切割，形成有活性的IL-1β和IL-18，并釋放到胞外，造成炎癥反應；

非經典通路：以炎性刺激因子LPS為例，沒有通過受體直接進入細胞質內，Caspase 其它家族成員如Caspase-4、5、11被活化，活化的Caspase-4、5、11切割GasderminD，誘導焦亡發(fā)生；另一方面，誘導Caspase-1的活化，對IL-1β和IL-18的前體進行切割，造成炎癥反應。

二、細胞焦亡的研究進展

1、 除了Gasdermin D，還有其他的Gasdermin分子也可以造成細胞焦亡。

之前研究認為，Caspase-1/4/5/11的活化代表了細胞焦亡的發(fā)生，Caspase-3的活化代表了細胞凋亡的發(fā)生。2017年，邵峰院士課題組在nature上發(fā)文，發(fā)現(xiàn)在化療的癌癥病人中，會有焦亡的發(fā)生，而這個過程與我們上面提到的通路不一致，是由Caspase-3切割Gasdermin E，從而造成細胞焦亡，而當DFNA5/GSDME缺失時，Caspase-3的活化則引起細胞凋亡的發(fā)生。

2、 IL-1的釋放與Gasdermin D的釋放并不是同時發(fā)生的。

3、炎性因子的釋放除了通過Gasdermin D介導的細胞穿孔，還有其他的路徑。

三、細胞焦亡與疾病的關系

心血管疾病

1、NLRP3 Inflammasome Expressionand Activation in Human Atherosclerosis

研究發(fā)現(xiàn)NLRP3相關的下游分子 (ASC、caspase-1、IL-1β及IL-18) 在動脈粥樣硬化斑塊中的表達明顯高于非動脈粥樣硬化血管, 且其表達的上調與斑塊的脆性密切相關, 提示NLRP3炎性小體激活介導動脈粥樣硬化病變的演進。

2、Cholecalciterol cholesterolemulsion attenuates experimental autoimmune myocarditis in mice via inhibitionof the pyroptosis signaling pathway

通過小鼠心肌炎動物模型研究發(fā)現(xiàn)， 1, 25-二羥基維生素D3能夠抑制心肌細胞焦亡信號通路阻止心肌細胞死亡，使1, 25-二羥基維生素D3治療后的心肌炎小鼠病情狀況普遍得以改善。

3、MicroRNA-9 inhibitshyperglycemia-induced pyroptosis in human ventricular cardiomyocytes by targeting ELAVL1

研究發(fā)現(xiàn)，高血糖環(huán)境下miRNA-9可通過作用于蛋白ELAVL1 (ELAV-like protein 1) ，繼而抑制caspase-1及IL-1β在心臟及心肌細胞中的表達, 阻遏高糖誘導的心肌細胞焦亡，這為糖尿病心肌病提供了可能的治療靶點。

腫瘤性疾病

GSDME mediatescaspase-3-dependent pyroptosis in gastric cancer

一項采用5-氟尿嘧啶處理胃癌細胞系以探索胃癌化療機制的研究發(fā)現(xiàn), gasdermin家族中的GSDME能將化療藥物誘導的caspase-3依賴的細胞凋亡轉換胃癌細胞焦亡，進而達到治療目的。

糖尿病腎病

Long noncodingRNA MALAT1 regulates renal tubular epithelial pyroptosis by modulated miR-23ctargeting of ELAVL1 in diabetic nephropathy

研究發(fā)現(xiàn)，長鏈非編碼RNA MALAT1 參與了糖尿病腎病腎小管上皮細胞的焦亡過程。MALAT1 抑制了 mir-23c 的表達，mir-23c 的下調促進了其靶基因 ELAVL1 的表達，ELAVL1 是一種細胞焦亡相關蛋白，ELAVL1 表達增加后可促進下游 NLRP3、Caspase-1、IL-1β、IL-1 的生成，最終導致腎臟炎癥反應和細胞焦亡。

腎纖維化

NLRP3 deficiency attenuatesrenal fibrosis and ameliorates mitochondrial dysfunction in a mouse unilateralureteral obstruction model of chronic kidney disease

近年來研究發(fā)現(xiàn)，細胞焦亡同樣參與了腎臟纖維化的發(fā)生發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn) NLRP3 基因敲除的 UUO 小鼠與野生型相比，其活化的 Casapse-1/IL-18/IL-1β明顯減少，且腎小球的損傷及小管間質纖維化明顯減輕。

晶體相關性腎病

Soluble uric acid increases NALP3 inflammasome and interleukin-1β expression in human primary renal proximaltubule epithelial cells through the Toll-like receptor 4-mediated pathway

研究發(fā)現(xiàn)以含 100 μg/mL尿酸培養(yǎng)液培養(yǎng)腎小管上皮細胞發(fā)現(xiàn) TLR4、NLRP3、Caspase-1、IL-1β 表達的增加，予以 TLR4 的阻滯劑TAK242 干預后 NLRP3、Caspase-1、IL-1β的表達明顯減少，說明尿酸可通過 TLR4 激活 NLRP3 及下游焦亡信號因子，導致腎臟炎癥反應及細胞焦亡。

細胞焦亡研究必看六篇經典綜述