王海濤，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，碩士研究生導(dǎo)師。美國臨床腫瘤學(xué)會會員，國際冷凍學(xué)會通訊會員，天津市抗癌協(xié)會泌尿腫瘤專業(yè)委員會委員，天津市中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會腫瘤專業(yè)及圍術(shù)期專業(yè)委員會委員。主要從事泌尿生殖系腫瘤的個體化多學(xué)科綜合治療。

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展和人均壽命的延長，國內(nèi)惡性腫瘤的發(fā)生率也在不斷增高。就前列腺癌來說，目前這一疾病在我國的發(fā)病情況怎么樣?

前列腺癌（prostatecancer，PCa）是老年男性常見的惡性腫瘤。在歐美國家男性中，PCa發(fā)病率已超過肺癌占第1位，其中美國PCa占男性癌癥死亡的第2位。在我國，受人口老齡化、飲食結(jié)構(gòu)改變以及檢測水平的提高等諸多因素的影響，PCa發(fā)病率呈逐年上升趨勢。我國大多數(shù)PCa在診斷時就已處于中晚期，雖然內(nèi)分泌治療可使大多數(shù)患者的病情得到控制和改善，但在經(jīng)過中位時間為18～24個月的緩解期后，絕大多數(shù)患者會發(fā)展為去勢抵抗性前列腺癌（castration resistant prostate cancer, CRPC），患者預(yù)后極差，其中位生存期僅為12個月。

經(jīng)常提到去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）這一概念，這一概念和既往的概念（HRPC、AIPC）有什么區(qū)別，為什么要提出去勢抵抗性前列腺癌這一概念？

因為前列腺癌是一個依賴雄激素生長的腫瘤，身體中雄激素的主要來源是睪丸，睪丸產(chǎn)生的雄激素幾乎占了百分之九十五，其次來源于腎上腺，腎上腺也能合成雄激素，占百分之五左右。第三，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，當(dāng)前列腺癌細(xì)胞發(fā)展以后，其細(xì)胞內(nèi)的雄激素合成也會增加，所以前列腺癌本身也會合成一部分雄激素。

我們以往的概念，就是把前列腺癌分成雄激素依賴-雄激素非依賴-雄激素抵抗，所謂雄激素非依賴就叫AIPC，雄激素抵抗就叫HRPC，但實際上臨床會出現(xiàn)矛盾，當(dāng)病人進(jìn)行一線雄激素剝奪治療（就是傳統(tǒng)的內(nèi)分泌治療）之后，病人沒反應(yīng)，就被認(rèn)為是非依賴型，而二線內(nèi)分泌治療，或者抗雄激素互換治療之后，病人又有反應(yīng)了，那怎么能認(rèn)為是非依賴型呢？還有雄激素抵抗，叫HRPC，但是用一些新的抑制雄激素合成的藥物進(jìn)行治療的話又有效果，那就不能說是雄激素抵抗。

所以現(xiàn)在才會有一個新的概念，叫去勢抵抗性前列腺癌（CRPC），也就是說，不管通過手術(shù)去勢，還是藥物去勢，將來自睪丸的雄激素去除之后，若無效，這樣的情況我們叫做去勢抵抗型前列腺癌，但是我們給它換成二線藥物，或者抑制雄激素合成的藥物以后，還是有效。所以這種矛盾概念逐漸轉(zhuǎn)變過來了，疾病概念就相對比較完整一點。

去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的治療方法有哪些？

目前采用化療藥物、新型二線內(nèi)分泌治療、核素與生物治療等多學(xué)科綜合治療可使CRPC的治療效果有所改善，但因這些治療方法適用范圍小、費(fèi)用較高等因素所限，受益患者數(shù)量有限，且許多高齡患者無法耐受不良反應(yīng)，極大降低了患者的生存質(zhì)量和生存獲益。目前根據(jù)CRPC的基因組學(xué)特征指導(dǎo)的靶向治療的臨床實驗顯示，可以明顯提高CRPC的療效。

如何基于基因測序指導(dǎo)去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）精準(zhǔn)靶向治療？

高通量測序技術(shù)在CRPC中的應(yīng)用，迅速拓展了人們對CRPC分子機(jī)制認(rèn)識的廣度和深度，為CRPC精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)發(fā)展奠定了基礎(chǔ)。

有研究對25例CRPC石蠟標(biāo)本中的DNA中182個癌相關(guān)基因進(jìn)行全基因組測序分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)CRPC中主要的基因變異包括AR異常（44％）、TMPRSS2-ERG融合基因（44％）、PTEN缺失（44%）、TP53突變（40％）、RB缺失（28%）、C-MYC擴(kuò)增（12%）、BRCA2缺失（12%）、ATM突變（8%）和PIK3CA突變（4％）。最近的一篇報道，對150例CRPC患者的腫瘤組織進(jìn)行了全基因外顯子組和全轉(zhuǎn)錄組測序，40%～60%的患者中存在AR、ETS、TP53和PTEN的頻發(fā)突變，主要涉及AR、DNA修復(fù)、PI3K、Wnt、細(xì)胞周期等信號通路，綜合分析顯示89%CRPC患者均攜帶著至少一種激活突變，為精確篩選CRPC治療靶點提供了強(qiáng)有力的支持。

去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）的靶向治療藥物有哪些？

1.PARP抑制劑

多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（poly ADP ribose polymerase，PARP）在DNA損傷修復(fù)和細(xì)胞凋亡過程中起重要作用。抑制PARP的活性可使DNA損傷修復(fù)受挫，繼而誘發(fā)腫瘤細(xì)胞凋亡，構(gòu)成PARP抑制劑發(fā)揮抗腫瘤活性的內(nèi)在機(jī)制。

2015年，美國臨床腫瘤學(xué)會年會公布了一項名為TOPARP-A的多中心Ⅱ期臨床研究，對未經(jīng)選擇的50例轉(zhuǎn)移性CRPC患者給予奧拉帕尼單藥治療，同時采用第二代測序技術(shù)進(jìn)行基因組分析來確定預(yù)測療效的生物標(biāo)志物。結(jié)果顯示在整體研究人群中，奧拉帕尼總有效率（overall response rate，ORR）為32.7%，而在具有DNA修復(fù)基因缺陷（如BRCA2和ATM）的特定亞組患者中，ORR則高達(dá)87.5%。

2.PI3K抑制劑

PI3K通路是與前列腺癌密切相關(guān)的信號通路之一，PI3K通路的激活可導(dǎo)致細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化、增殖活躍、侵襲性增強(qiáng)和新生血管形成，從而使腫瘤對抗內(nèi)分泌治療。PTEN是PI3K/AKT/mTOR信號通路的主要抑制靶點。另外，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）是PI3K/AKT通路下游的關(guān)鍵性分子，研究顯示抑制mTOR有可能抑制PI3K通路的激活，從而達(dá)到抑制腫瘤的作用。在機(jī)制上阻斷PI3K通路有可能逆轉(zhuǎn)CRPC。目前已經(jīng)有Ⅱ期臨床試驗，正在進(jìn)行PI3K抑制劑聯(lián)合新型抗雄激素藥物對CRPC的治療效果的探討。

近幾年， CRPC的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究進(jìn)展可謂日新月異，多種相關(guān)治療藥物獲批用于臨床為CRPC的個體化治療帶來了新的契機(jī)。