急性冠脈綜合征（ACS）抗栓治療合并出血防治多學(xué)科專家共識推薦的出血預(yù)防策略，主要包括合理選擇和使用抗栓藥物、優(yōu)化介入操作減少血管徑路相關(guān)出血、使用口服抗凝劑的患者減少聯(lián)合用藥、應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防消化道出血，以及特殊人群抗栓藥物和劑量調(diào)整。在本期微課堂上，解放軍總醫(yī)院第三醫(yī)學(xué)中心馬東星教授就ACS抗栓治療合并出血的預(yù)防策略，為我們進(jìn)行了詳細(xì)講解。

一、 合理選擇使用抗栓藥物

抗栓治療合并出血可增加死亡等不良事件風(fēng)險，因涉及多學(xué)科，常使臨床醫(yī)生面臨艱難抉擇?？顾ㄋ幬锏暮侠硎褂煤瓦x擇可降低出血風(fēng)險，必須精準(zhǔn)選擇，同時考慮到個體化差異。

表1. 抗血小板藥物的選擇

PLATO研究是一項國際多中心、雙盲、雙模擬、隨機(jī)對照研究，共入組18624例ACS患者，在阿司匹林基礎(chǔ)上隨機(jī)給予替格瑞洛180 mg負(fù)荷劑量，90 mg bid維持劑量，或氯吡格雷300~600 mg負(fù)荷劑量，75 mg qd維持劑量。隨訪1年，主要療效終點為心血管死亡、心梗和卒中的復(fù)合終點，主要安全性終點為PLATO定義的總體主要出血。研究結(jié)果顯示，替格瑞洛與氯吡格雷相比，顯著降低主要心血管事件風(fēng)險。

圖1. PLATO研究結(jié)果。

二、優(yōu)化介入操作減少血管徑路相關(guān)出血

我國專家共識指出，在介入過程中，應(yīng)強(qiáng)調(diào)規(guī)范操作，盡量避免發(fā)生與穿刺、推送導(dǎo)管或?qū)Ыz等相關(guān)的出血。建議盡量優(yōu)先選擇橈動脈徑路以減少穿刺部位出血。

MATRIX研究是一項隨機(jī)、多中心、劣效性研究，共入選8404例ST段抬高型心肌梗死（STEMI）或非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者，隨機(jī)經(jīng)股動脈徑路（n=4197）或橈動脈徑路（n=4207）行冠脈造影和PCI。隨訪30天。主要不良心血管事件包括全因死亡、心?；蜃渲袕?fù)合終點；凈不良臨床事件包括非冠狀動脈旁路移植術(shù)（CABG）相關(guān)主要出血（BARC 3~5級）或主要不良心血管事件復(fù)合終點。結(jié)果顯示，橈動脈徑路較股動脈徑路可降低BRAC 3~5級出血。與股動脈路徑相比，橈動脈徑路顯著降低ACS患者嚴(yán)重出血和心血管事件風(fēng)險。

圖2. MATRIX研究結(jié)果。

三、使用口服抗凝劑的患者減少聯(lián)合用藥

合并房顫的ACS患者經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（PCI）術(shù)后建議采用HAS-BLED評分以評估出血風(fēng)險。對于出血低中危（0~2分）的患者，無論置入裸金屬支架（BMS）還是藥物洗脫支架（DES），均建議PCI術(shù)后采用三聯(lián)抗栓藥物，即口服抗凝藥（OAC）+標(biāo)準(zhǔn)雙聯(lián)抗血小板治療（DAPT）應(yīng)用6個月，6~12個月期間改為OAC+單一抗血小板治療藥物。對于出血高危（≥3分）的患者，建議PCI術(shù)后口服三聯(lián)抗栓藥物1個月，然后OAC+阿司匹林100 mg/d或氯吡格雷75 mg/d長期治療，維持治療時間根據(jù)臨床具體情況而定。

圖3. ACS合并房顫患者聯(lián)合用藥推薦。

四、應(yīng)用質(zhì)子泵抑制劑預(yù)防消化道出血

胃腸出血風(fēng)險較高者包括：（1）胃腸道潰瘍或出血病史，（2）長期使用非甾體類消炎藥（NSAIDS）或波尼松，（3）具有下列兩項或更多危險因素：①年齡≥65歲；②消化不良；③胃食管反流??；④幽門螺桿菌（Hp）感染；⑤長期飲酒。胃腸出血風(fēng)險較高者應(yīng)使用質(zhì)子泵抑制劑（PPI）減輕消化道損傷并預(yù)防出血，建議在DAPT基礎(chǔ)上合用PPI（3~6個月），6個月后可考慮繼續(xù)或間斷服用。

關(guān)于抗栓治療導(dǎo)致消化道出血的機(jī)制，阿司匹林主要通過局部和全身作用引起消化道粘膜損傷、出血，氯吡格雷主要通過影響胃腸道粘膜損傷愈合，導(dǎo)致修復(fù)受損、出血。糖蛋白IIb/IIIa抑制劑（GPI）阻斷血小板聚集的終末途徑，通過強(qiáng)效抑制血小板聚集而導(dǎo)致出血。新型抗凝藥物（達(dá)比加群、利伐沙班、阿哌沙班等）所致出血往往與用藥劑量過大、患者高齡、心力衰竭、既往有消化道出血病史等相關(guān)。

大規(guī)模前瞻性的ADAPT-DES研究評估了氯吡格雷和PPI聯(lián)用對血小板反應(yīng)性和臨床預(yù)后的影響，血小板高反應(yīng)性定義P2Y12反應(yīng)單位>208。共納入美國和德國11個地區(qū)接受氯吡格雷負(fù)荷劑量且成功接受PCI的8582例患者，其中2697例接受PPI治療，隨訪2年。出院后主要心血管事件包括心臟性死亡、心?；蛉毖獙?dǎo)致的靶病變血運(yùn)重建。結(jié)果顯示，氯吡格雷與PPI聯(lián)用降低血小板抑制效果，增加心血管事件風(fēng)險。

圖4. ADAPT-DES研究結(jié)果。

此外，PLATO研究亞組顯示，替格瑞洛與PPI聯(lián)用不影響其降低心血管事件的臨床療效，不增加主要出血。

圖5. PLATO研究亞組分析結(jié)果。

五、特殊人群抗栓藥物和劑量的調(diào)整

1. 高齡（≥ 75歲）

對于高齡患者，阿司匹林和P2Y12受體抑制劑維持劑量無需調(diào)整；高出血風(fēng)險者術(shù)中抗凝可采用比伐蘆定；需長期服用OAC者，華法林治療目標(biāo)INR應(yīng)在1.8~2.5；調(diào)整時應(yīng)加大INR的監(jiān)測頻率，INR范圍應(yīng)隨著年齡增加而適當(dāng)降低。

2. 低體重（＜60 kg）

對低體重者，應(yīng)根據(jù)體重調(diào)整普通肝素劑量，抗凝效果優(yōu)于使用固定劑量；低體重是應(yīng)用依諾肝素抗凝出血的獨(dú)立預(yù)測因素，即使根據(jù)體重調(diào)整依諾肝素用量，出血發(fā)生率依然較高。

3. 腎功能不全患者

腎功能不全是ACS患者出血事件的獨(dú)立危險因素，建議術(shù)前常規(guī)應(yīng)用eGFR評價患者腎功能，尤其高齡、女性、低體重或血清肌酐升高的患者；對于維持性血液透析的患者，需要權(quán)衡使用抗栓藥物的利弊，必要時使用單一抗栓藥物，但在血液凈化時需要根據(jù)活化部分凝血活酶時間或活化的凝血酶時間（ACT）或抗Xa因子活性來調(diào)整抗凝藥物劑量。

4. 腦血管病患者

ACS合并缺血性卒中/TIA的患者同時為缺血與出血事件高危人群，此類患者使用抗栓藥物需要格外謹(jǐn)慎，治療前應(yīng)全面評估獲益與風(fēng)險。我國專家共識對腦血管病患者抗栓治療推薦見表2。

表2. 腦血管病患者抗栓治療推薦

5. 血液系統(tǒng)疾病

抗栓治療共識推薦以平均血小板計數(shù)50×10⁹作為臨界點，綜合患者臨床情況、血栓及出血風(fēng)險評估是否接受抗栓治療。治療前血小板減少至（30~40）×10⁹/L者，應(yīng)盡量選擇對血小板影響較小的藥物，如PCI術(shù)前抗凝可選用磺達(dá)肝癸鈉，術(shù)中抗凝可選擇比伐蘆定。在抗栓治療過程中，若出現(xiàn)血小板減少（＜100×10⁹/L）或較血小板計數(shù)基礎(chǔ)值相對下降＞50%，可酌情全部或依次停用可能導(dǎo)致血小板減少的抗栓藥物。

對于血小板計數(shù)升高的患者，往往出血風(fēng)險與缺血風(fēng)險并存，建議在密切監(jiān)測血小板功能的基礎(chǔ)上，適當(dāng)增加DAPT強(qiáng)度，并探尋原發(fā)疾病，進(jìn)行針對性治療。