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《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》主編杰弗里·德拉岑博士致讀者的信 尊敬的讀者： 醫(yī)學(xué)不斷向前發(fā)展，2018年也不例外?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表的許多文章改變了我們的觀點(diǎn)，其中一些文章的堅(jiān)實(shí)證據(jù)甚至改變了我們的做法。如果要永遠(yuǎn)站立在醫(yī)學(xué)最前沿，您有必要了解這些“顛覆性”文章。以下是2018年的一些顛覆性文章。 在我們的職業(yè)生涯中，過(guò)去的很長(zhǎng)一段時(shí)間我們都在告訴發(fā)生過(guò)心肌梗死或卒中等主要心血管事件的患者，每日服用約82 mg阿司匹林有助于預(yù)防心?；蜃渲袕?fù)發(fā)。而且因?yàn)槲覀冇X(jué)得這一干預(yù)措施沒(méi)什么副作用，所以我們?cè)S多人也曾建議健康老年人每日服用小劑量阿司匹林來(lái)預(yù)防心血管疾病。這一每日用藥方案花費(fèi)少，風(fēng)險(xiǎn)低，所以我們就認(rèn)為有益，而且看起來(lái)也的確有益。但去年9月份發(fā)表的三項(xiàng)研究（詳見(jiàn)《ESC2018現(xiàn)場(chǎng)速遞：ASCEND質(zhì)疑阿司匹林對(duì)糖尿病患者的一級(jí)預(yù)防作用》、《荊志成教授：2018年心血管病盤(pán)點(diǎn) | 嘉會(huì)醫(yī)學(xué)-NEJM醫(yī)學(xué)前沿》）發(fā)現(xiàn)，每日服用阿司匹林并無(wú)很大益處，甚至可能有害。 關(guān)于花生過(guò)敏的研究（詳見(jiàn)《NEJM：3期臨床試驗(yàn)表明，吃了它，再也不怕花生過(guò)敏了》）也迫使我們改變了陳舊觀點(diǎn)。幾十年來(lái)，一旦患者被確診為花生過(guò)敏，醫(yī)生的建議都是今后遠(yuǎn)離花生。給患者采取脫敏治療是可以的，但操作難且風(fēng)險(xiǎn)大。然而，11月份發(fā)表的PALISADE試驗(yàn)介紹了一種新的花生口服免疫療法，將其用于花生過(guò)敏患者后，可使對(duì)花生高度過(guò)敏的兒童和青少年脫敏。盡管有副作用，但高度精制和標(biāo)準(zhǔn)化的花生變應(yīng)原可達(dá)到合理的安全限度。 今年的“最受矚目文章”合集列出了12篇我們認(rèn)為對(duì)醫(yī)學(xué)有重大影響的文章。其中的研究涉及花生過(guò)敏、阿司匹林，之前無(wú)藥可醫(yī)的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性的第一種RNAi療法，以及囊性纖維化的新型聯(lián)合療法，這是一項(xiàng)重大突破，有可能改善攜帶最常見(jiàn)CFTR突變的所有患者的生活質(zhì)量，并可能延長(zhǎng)生存期。 本刊編輯從2018年發(fā)表的所有論文中選出了這一“最受矚目文章”合集，它們?cè)谕七M(jìn)醫(yī)療實(shí)踐、改善患者醫(yī)療方面具有最重要的意義。希望這些文章對(duì)您有所啟發(fā)。 此致 Jeffrey M. Drazen, M.D. 《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》主編 Most Notable NEJM Original Articles 2018名單 1 Trial of Contralateral Seventh Cervical Nerve Transfer for Spastic Arm Paralysis 健側(cè)頸神經(jīng)移位術(shù)治療上肢痙攣癱的臨床試驗(yàn) Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1713313 上海華山醫(yī)院徐文東團(tuán)隊(duì)開(kāi)展的此項(xiàng)單中心、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)表明，與上肢癱瘓患者單純接受康復(fù)治療相比，將C7神經(jīng)從健側(cè)移位到患側(cè)使患者在12個(gè)月時(shí)的肌力、痙攣和功能有較大改善，并且患肢與同側(cè)大腦半球之間建立了功能連接（詳見(jiàn)《徐文東團(tuán)隊(duì)NEJM論著：“交叉移位”頸神經(jīng)，治療上肢痙攣癱》） 美國(guó)西北大學(xué)Feinberg醫(yī)學(xué)院的Daniel J. Nagle教授和法國(guó)Institut de la Main的Caroline Leclercq教授分別為本文撰寫(xiě)述評(píng)。
2 Adjunctive Glucocorticoid Therapy in Patients with Septic Shock 感染性休克患者的糖皮質(zhì)激素輔助治療 原文鏈接https://www./doi/full/10.1056/NEJMoa1705835 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1801463 目前并無(wú)確實(shí)數(shù)據(jù)證明類(lèi)固醇可影響感染性休克患者的生存期，但現(xiàn)行膿毒癥生存指南仍支持將其用于難治性休克患者。 一個(gè)國(guó)際性研究者團(tuán)隊(duì)將患感染性休克和呼吸衰竭，并且需要機(jī)械通氣的3658例ICU患者隨機(jī)分組，分別連續(xù)輸入氫化可的松（24小時(shí)輸入200 mg）或安慰劑，每日用藥，連續(xù)用藥長(zhǎng)達(dá)7日。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，氫化可的松組和安慰劑組的28日和90日死亡率均相似。氫化可的松組的休克緩解所需時(shí)間較短（3日 vs. 4日）。離開(kāi)ICU的生存時(shí)間或不使用機(jī)械通氣的生存時(shí)間兩組相似。 3 As-Needed Budesonide–Formoterol versus Maintenance Budesonide in Mild Asthma 布地奈德-福莫特羅按需用藥與布地奈德維持用藥治療輕度哮喘的比較 此項(xiàng)為期52周的3期、多中心、隨機(jī)雙盲試驗(yàn)在輕度哮喘患者中比較了使用以下兩種方案的哮喘發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)：布地奈德-福莫特羅單吸入器按需治療和每日2次布地奈德維持治療，結(jié)果表明前者的癥狀控制效果劣于后者，但糖皮質(zhì)激素暴露量約為后者的1/4（詳見(jiàn)《鐘南山NEJM新作：按需吸入激素控制輕度哮喘急性發(fā)作》）
4 Extracorporeal Membrane Oxygenation for Severe Acute Respiratory Distress Syndrome 體外膜式氧合治療重度急性呼吸窘迫綜合征 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1802676 體外膜式氧合（ECMO）對(duì)重度急性呼吸窘迫綜合征（ARDS）患者的療效仍有爭(zhēng)議。此項(xiàng)國(guó)際性隨機(jī)試驗(yàn)比較了用于ARDS的ECMO和非ECMO通氣機(jī)治療。結(jié)果表明60日死亡率無(wú)顯著組間差異。
5 Patisiran, an RNAi Therapeutic, for Hereditary Transthyretin Amyloidosis RNAi治療劑patisiran治療遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性 原文鏈接https://www./doi/10.1056/NEJMoa1716153 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1805499 遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性是由轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白編碼基因突變引起的常染色體顯性疾病。錯(cuò)誤折疊的轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白在外周神經(jīng)及心臟等組織中沉積，引起多系統(tǒng)疾病，患者在神經(jīng)病變發(fā)生后有2~15年生存期，在心肌病變發(fā)病后僅有2~5年生存期。patisiran是靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白mRNA的小干擾RNA，作用于肝臟，可減少轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白的生成。研究者在有神經(jīng)病變的遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性患者中對(duì)patisiran開(kāi)展了一項(xiàng)國(guó)際性多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照3期試驗(yàn)。以2:1的比例分配患者接受patisiran（0.3 mg/kg）或安慰劑靜脈給藥，每3周一次，為期18個(gè)月。結(jié)果表明patisiran改善了患者的生活質(zhì)量、步速、BMI等多種臨床表現(xiàn)。 6 Adjuvant Chemotherapy Guided by a 21-Gene Expression Assay in Breast Cancer 21基因表達(dá)檢測(cè)指導(dǎo)乳腺癌的輔助化療 原文鏈接https://www./doi/full/10.1056/NEJMoa1804710 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1806329 21基因復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分是臨床實(shí)踐中最常用的乳腺癌預(yù)后工具之一，高評(píng)分和低評(píng)分均對(duì)臨床決策有清晰指導(dǎo)意義，高評(píng)分采用化學(xué)免疫療法，低評(píng)分單純采用免疫療法，但中間評(píng)分無(wú)助于決定最佳輔助療法。為了解決這一問(wèn)題，研究者開(kāi)展了一項(xiàng)隨機(jī)3期試驗(yàn)（TAILORx），6711例評(píng)分位于中間范圍（本研究采用11~25）的ER+/HER2?，淋巴結(jié)陰性乳腺癌患者被分配接受化學(xué)免疫療法或單純免疫療法。9年時(shí)單純免疫療法組的無(wú)侵襲性疾病生存率（83.3% vs. 84.3%），總生存率（93.9% vs. 93.8%），以及無(wú)遠(yuǎn)處復(fù)發(fā)（94.5% vs. 95.0%）和無(wú)局部/區(qū)域復(fù)發(fā)（92.2% vs. 92.9%）的比率均不劣于化學(xué)免疫療法組。 7 AR101 Oral Immunotherapy for Peanut Allergy 花生過(guò)敏的AR101口服免疫療法 原文鏈接https://www./doi/full/10.1056/NEJMoa1812856 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1813314 兒童一旦被確診為花生過(guò)敏，醫(yī)生均建議今后遠(yuǎn)離花生并且隨身攜帶腎上腺素自我注射器。一項(xiàng)工業(yè)屆資助的3期研究評(píng)價(jià)了一種脫敏療法。研究者將對(duì)≤100 mg花生蛋白（約1/3?；ㄉ┯蟹磻?yīng)的551例花生過(guò)敏患者（496例為4~17歲）以3:1的比例隨機(jī)分組，接受試驗(yàn)性花生粉劑或安慰劑?；颊咄瓿蔀槠?年的劑量遞增項(xiàng)目。12個(gè)月后，活性藥治療組67%的4~17歲患者可攝入600 mg花生蛋白（2?；ㄉ┒怀霈F(xiàn)劑量限制性癥狀，對(duì)照組為4%，且活性藥治療組的反應(yīng)較輕。成人的組間差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。（詳見(jiàn)《NEJM：3期臨床試驗(yàn)表明，吃了它，再也不怕花生過(guò)敏了》 8 Effect of Aspirin on Disability-free Survival in the Healthy Elderly 阿司匹林對(duì)健康老年人無(wú)失能生存期的影響 原文鏈接https://www./doi/full/10.1056/NEJMoa1800722 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1812000 近期兩項(xiàng)一級(jí)預(yù)防研究（一項(xiàng)針對(duì)有心血管危險(xiǎn)因素的非糖尿病患者，另外一項(xiàng)針對(duì)2型糖尿病患者）均表明阿司匹林增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，并且無(wú)心血管獲益或獲益很小。如今在第三項(xiàng)研究（ASPREE）中，研究者在美國(guó)和澳大利亞評(píng)價(jià)了阿司匹林預(yù)防性用藥對(duì)“健康老年人”的效果。約19,000人（中位年齡，74）被隨機(jī)分組，分別每日接受阿司匹林（100 mg）或安慰劑。在4.7年的中位隨訪(fǎng)期間，結(jié)局如下：
9 VX-659–Tezacaftor–Ivacaftor in Patients with Cystic Fibrosis and One or Two Phe508del Alleles VX-659–tezacaftor–ivacaftor三聯(lián)療法用于攜帶1或2個(gè)Phe508del等位基因的囊性纖維化患者 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1811996 此項(xiàng)隨機(jī)、對(duì)照、雙盲、多中心試驗(yàn)納入攜帶1個(gè)或2個(gè)Phe508del等位基因的囊性纖維化患者，評(píng)估了新型CFTR校正劑VX-659與tezacaftor和ivacaftor三聯(lián)療法，結(jié)果表明該療法改善了患者的肺功能、汗液氯離子濃度和癥狀。
10 Minimally Invasive versus Abdominal Radical Hysterectomy for Cervical Cancer 宮頸癌微創(chuàng)和開(kāi)腹根治性子宮切除術(shù)的比較 此項(xiàng)前瞻性隨機(jī)試驗(yàn)表明，在早期宮頸癌患者中，與開(kāi)腹根治性子宮切除術(shù)相比，微創(chuàng)根治性子宮切除術(shù)與較低的無(wú)病生存率和總生存率相關(guān)。華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)院婦產(chǎn)科馬丁院士等為本文撰寫(xiě)述評(píng)《早期宮頸癌手術(shù)決策引發(fā)思考——微創(chuàng)手術(shù)面臨考驗(yàn)》，多位國(guó)內(nèi)學(xué)者共同討論，就本研究論文提出了自己的觀點(diǎn)。
11 Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome alirocumab與急性冠脈綜合征后的心血管結(jié)局 此項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)表明，在曾患急性冠脈綜合征的患者中，被隨機(jī)分配接受PCSK9單抗alirocumab治療的患者在2.8年時(shí)發(fā)生冠心病死亡、非致死性心肌梗死、卒中或需要住院的不穩(wěn)定型心絞痛的風(fēng)險(xiǎn)低于被分配接受安慰劑的患者（詳見(jiàn)《隨訪(fǎng)最長(zhǎng)的PCSK9抑制劑試驗(yàn)表明alirocumab心血管受益》）。
12 Fracture Prevention with Zoledronic Acid in Older Osteopenic Women 唑來(lái)膦酸用于預(yù)防老年骨質(zhì)減少女性的骨折 Editorial: https://www./doi/full/10.1056/NEJMe1812434 絕經(jīng)后骨質(zhì)減少的女性易發(fā)生骨折，因此需要有效療法。在這項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，骨質(zhì)減少的≥65歲女性每18個(gè)月輸入1次唑來(lái)膦酸或生理鹽水，共輸入4次。結(jié)果表明唑來(lái)膦酸組的脆性骨折風(fēng)險(xiǎn)顯著低于安慰劑組。北京大學(xué)第三醫(yī)院婦產(chǎn)科李蓉教授和骨科宋純理教授等為本文撰寫(xiě)述評(píng)《唑來(lái)膦酸鹽減少了低骨量老年女性的骨折風(fēng)險(xiǎn)》。
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