胡潔教授盤點ALK融合陽性晚期非小細胞肺癌治療進展

生物_醫(yī)藥_科研 2019-01-11

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編者按：ALK重排定義了一類特殊的非小細胞肺癌（NSCLC）類型，目前針對這一類型的肺癌有多種不同的靶向治療藥物，但幾乎所有患者均會出現(xiàn)耐藥。攜帶ALK重排的患者如何優(yōu)化臨床決策？其耐藥機制又是如何？復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸科胡潔教授總結了ALK融合陽性晚期NSCLC領域的研究進展。

ALK+ NSCLC 和ALK TKIs概述

在非小細胞肺癌中，ALK基因融合首先于2007年被報道并定義了一類特殊類型的肺癌^[1]，其在人群中的突變率約為3%-7%。與EGFR不同的是，這一基因突變不存在明顯的人種差異。目前已經發(fā)現(xiàn)了多個ALK融合伴侶，其中EML4與ALK融合最為常見，根據EML4上與ALK融合的外顯子不同，這一融合類型又可以分為不同的變異體（Variant），其中Variant1（即EML4的13號外顯子與ALK的20號外顯子融合）和Variant3a/3b（即EML4的6a/b外顯子與ALK的20號外顯子融合）較為多見，分別占43%和40%^[2]。

目前經臨床研究證實能有效治療具有這一驅動基因改變的靶向藥物有一代的克唑替尼、二代的塞瑞替尼、阿來替尼和Brigatinib及三代的Lorlatinib。目前在中國克唑替尼、阿來替尼獲得任意線治療的適應癥，塞瑞替尼獲得二線治療適應癥。此外，這幾款藥物在以下幾個方面也有一些差異：①就作用靶點來說，克唑替尼針對ALK/cMET/ROS1三個不同的靶點，塞瑞替尼針對的是ALK及ROS1兩個靶點，Alectinib針對ALK及RET兩個靶點，Brigatinib針對的是ALK/ROS1/EGFR三個靶點，Lorlatinib則針對ALK及ROS1兩個靶點；②除Alectinib不是藥物轉運泵的底物外，其他均是藥物轉運泵的底物；③IC50以Lorlatinib最低（＜0.07nM）；④就血腦屏障的通透能力而言，Lorlatinib和Alectinib最好，而克唑替尼低。

ALK-TKIs治療更迭

克唑替尼是第一款針對ALK重排的治療藥物，在PROFILE 1001研究中，克唑替尼給患者帶來了9.7個月的PFS，隨后進行的PROFILE 1007首先在二線治療領域探索了克唑替尼的療效^[3]，65%的ORR和7.7個月的PFS均完勝化療。隨后的PROFILE 1014研究進一步探索了克唑替尼一線使用的效果，其74%的ORR和10.9個月PFS仍然完勝化療^[4]，而此項研究也奠定了克唑替尼一線治療ALK融合陽性患者的地位；在亞裔患者中進行的PROFILE 1029研究同樣重復了PROFILE 1014的研究結果。而最新公布的PROFILE 1014的最終OS分析結果顯示，一線克唑替尼治療組患者的中位總生存尚未達到，最短為45.8個月。

除克唑替尼外，多種二代ALK抑制劑也同樣探索了一線適應癥。ASCEND4研究比較了ALK陽性晚期NSCLC患者一線接受塞瑞替尼和化療的效果，結果顯示，塞瑞替尼相較于化療，幾乎將PFS延長了一倍。但是我們也需要注意，塞瑞替尼 750mg qd的治療劑量使接近70%的患者因不良反應導致劑量調整、治療中斷或延遲，而這一數據在化療組中不到40%；ALTA-1L研究則頭對頭的比較了克唑替尼和Brigatinib的療效，從最新公布的數據來看，Brigatinib的PFS尚未達到，而克唑替尼的PFS僅僅為9.8個月，Brigatinib將疾病進展風險降低51%，而對于基線有腦轉移的患者，Brigatinib所帶來的顱內無進展生存時間也明顯優(yōu)于克唑替尼；ALEX 和J-ALEX研究則分別在全球和日本人中頭對頭比較了克唑替尼和Alectinib的效果^[5]。這兩項研究中，克唑替尼的PFS分別為10.9個月和10.2個月，但Alectinib的PFS則分別達到了34.8個月和25.9個月，疾病進展風險分別降低了57%和65%，基于這兩項研究成果，對于攜帶ALK重排的初治NSCLC患者，NCCN指南優(yōu)先推薦阿來替尼進行治療。以我國人群為主的ALESIA研究近期也公布了最新研究數據，這項研究的主要研究結果與上述兩項研究的主要研究結果相似，克唑替尼組的PFS為11.1個月，而阿來替尼的PFS尚未達到，阿來替尼可將疾病進展風險降低78%，目前兩組之間的中位總生存尚不成熟，但曲線已經顯現(xiàn)分開的趨勢，在腦轉移患者中的療效同樣令人鼓舞。Lorlatinib是目前在研的三代ALK 抑制劑，在未經治療的患者中，Lorlatinib的ORR達到90%，即使經過2種以上的ALK-TKIs的治療，其ORR仍然可以達到48%，這說明Lorlatinib可以更廣泛的涵蓋多個耐藥靶點。

ALK陽性NSCLC在克唑替尼治療失敗后，可使用二代和三代ALK抑制用于挽救治療，塞瑞替尼，阿來替尼，Brigatinib和Lorlatinib治療克唑替尼耐藥后的患者，其PFS分別為5.4-6.9個月、8.0-8.9個月、9.2-12.9個月和9.6個月，這些不同的治療藥物均為后線的治療提供了重要的選擇。

ALK+NSCLC 治療的全程管理

面對這么多的藥物選擇，臨床醫(yī)生該如何思考讓療效最大化？因為不同代數的治療藥物目前均面臨同樣的問題：耐藥。因此是二代、三代治療藥物一線應用還是不同治療代數的藥物續(xù)貫應用？

根據耐藥的機制可分為三類：原發(fā)性耐藥克隆的存在、腫瘤細胞的適應性轉變和藥物代謝動力學的異常。而獲得性ALK-TKI的耐藥機制通常分為兩大類：一類繼續(xù)依賴于ALK細胞信號轉導通路，主要包括ALK激酶結構域的改變，如L1152R/C1156Y/G1269A/G1202R/I1171T等突變類型；而另一類則為非依賴ALK細胞信號轉導通路，即在分子水平建立了旁路替代途徑或下游信號通路激活，從而繼續(xù)維持細胞的異常生長及增殖，常見的機制包括IGF-1R/C-kit／RAS通路活化等。由于不同TKI的耐藥機制也存在差異，G1202R突變僅占克唑替尼耐藥的10%左右，而對于二代ALK-TKI，這一突變占整個耐藥機制的34%-60%，而三代藥物的耐藥機制更為復雜，甚至出現(xiàn)了多種不同耐藥機制復合出現(xiàn)的現(xiàn)象；除治療藥物外，不同融合變異體對TKI耐藥機制也有差異。二代ALK-TKIs對不同ALK激酶結構域的突變敏感性不同，Lorlatinib可克服G1202R突變。

這說明，在進行下一代TKI類藥物選擇的時候，我們不僅需要考慮患者既往接受的治療，還需要考慮患者的突變類型等分子特點。除繼發(fā)性耐藥外，部分患者還可因藥代動力學原因導致治療失敗，由于目前多數研究尚未取得OS的結果，因此這一問題還沒有一致建議。

總結

對于ALK陽性的晚期NSCLC患者，既可以一線使用克唑替尼，也可以選擇二代ALK TKIs，阿來替尼由于較克唑替尼顯著降低疾病進展風險和對顱內轉移灶的顯著療效，被NCCN推薦為一線治療優(yōu)選。當疾病出現(xiàn)進展后，應該根據不同的進展模式選擇相應的治療藥物，對于寡進展的患者，可以繼續(xù)原來治療的基礎上聯(lián)合局部治療；而系統(tǒng)進展的患者，有條件者可以根據需要進行耐藥分子機制檢測，以精準選擇下一步的治療藥物，目前塞瑞替尼、阿來替尼、Brigatinib及Lorlatinib等幾款不同的治療藥物為克唑替尼耐藥后，患者的挽救治療提供了重要的選擇。