近日，《Biomedicine & Pharmacotherapy》發(fā)布了一篇關(guān)于腫瘤免疫學(xué)最新進展的綜述文章，并討論了腫瘤微環(huán)境和基于免疫的抗癌療法，包括疫苗和針對免疫檢查點的療法。

在今天的這篇文章里，我們將分享免疫反應(yīng)及腫瘤免疫學(xué)的精彩內(nèi)容。

免疫系統(tǒng)在腫瘤的發(fā)生和進展過程中起著雙重作用，根據(jù)腫瘤微環(huán)境和引發(fā)癌變的因素不同而或促進或抑制腫瘤。免疫系統(tǒng)具有識別和消除腫瘤的潛能，是對抗腫瘤的主要防御機制。另一方面，無效的免疫反應(yīng)，如慢性炎癥，可導(dǎo)致癌癥的生長和進展。

免疫系統(tǒng)在腫瘤防御中主要起三種作用：消除或抑制病毒感染；快速消除炎癥和抗原，從而避免形成有利于腫瘤發(fā)生的炎癥環(huán)境；以及識別和清除癌變或癌前細胞。

即使有腫瘤免疫監(jiān)測，腫瘤仍可在免疫系統(tǒng)活躍的情況下發(fā)生。因此，提出了腫瘤免疫編輯的概念來闡明免疫在腫瘤進展中的作用。腫瘤免疫編輯的清除階段類似于腫瘤免疫監(jiān)視，免疫系統(tǒng)識別和清除因固有腫瘤抑制機制失效而存活下來的腫瘤細胞。

基于細胞免疫系統(tǒng)的腫瘤免疫療法有三種：改善免疫系統(tǒng)總體狀況，無針對性的特定作用或靶細胞；以抗原為疫苗激活免疫系統(tǒng)；以及過繼免疫療法。

腫瘤微環(huán)境（TME）在腫瘤的進展中起重要作用。腫瘤微環(huán)境中的免疫組分包括CD4+和CD8+ T細胞、樹突狀細胞（DCs）、巨噬細胞以及調(diào)節(jié)性T細胞（Treg）。免疫細胞浸潤到腫瘤，構(gòu)成初級防御的重要組成部分（圖1）。

腫瘤浸潤性淋巴細胞（TILs）在介導(dǎo)化療反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，它們抑制或促進生長。大多數(shù)TILs，包括MART-1/ Melan-A黑色素瘤抗原特異性CD8+ T細胞，表達程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)。腫瘤細胞逃逸免疫監(jiān)視，并持續(xù)不受控增殖，導(dǎo)致了腫瘤的發(fā)生。監(jiān)測和消除腫瘤的主要機制是通過細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)或自然殺傷細胞。

CD8+ T細胞通過主要組織相容性復(fù)合體I (MHC I)結(jié)合肽識別腫瘤細胞上表達的抗原。CD8+記憶和效應(yīng)亞群胞內(nèi)(如FOXP3)和胞外(如CD25,CD45RO, CD45RA, CCR-7, CD62L) 標(biāo)記基因表達不同，構(gòu)成對嵌合抗原受體轉(zhuǎn)移(CAR-T)的調(diào)控?？乖岢始毎?APCs)將抗原呈遞給CD4+ T輔助細胞(Th1或Th2)，而產(chǎn)生CTLs。CTLs殺死表面表達抗原的腫瘤細胞。然而，由于免疫原性較弱，有時免疫反應(yīng)不足以清除腫瘤細胞。

腫瘤可通過MHC I分子表達下調(diào)來逃避抗原呈遞給T細胞。固有免疫系統(tǒng)的抑制性細胞，如腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAMs)和骨髓來源的抑制性細胞(MDSCs)與疾病的快速進展相關(guān)。DC在腫瘤微環(huán)境中也起著關(guān)鍵作用。腫瘤中活化的DCs增強了免疫激活和招募對抗疾病的免疫效應(yīng)細胞和信號通路。這進而又誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細胞增加?？刂芓ME中Tregs和MDSCs已成為設(shè)計有效抗腫瘤免疫療法的主要途徑。使用抗CD25抗體清除Treg，舒尼替尼清除MDSC，從而恢復(fù)腫瘤特異性T細胞反應(yīng)。

活化的淋巴細胞死亡受體(Fas) 表達水平升高導(dǎo)致它們易發(fā)生凋亡。Fas與配體之間的相互作用激活caspase誘導(dǎo)淋巴細胞凋亡。與常規(guī)的T細胞相比，新分離的Tregs表達高水平的Fas，誘發(fā)Fas配體(FasL)介導(dǎo)的細胞凋亡。靶向Tregs的抗腫瘤療法（包括FasL瘤內(nèi)給藥）正處于臨床開發(fā)階段。MDSCs在某些炎癥條件下也表達Fas，誘導(dǎo)細胞凋亡。因此，通過Treg和MSDCs的Fas介導(dǎo)的細胞凋亡的作為抑制腫瘤生長的策略具有相當(dāng)大的潛力。

抗原呈遞細胞(APCs)識別外來抗原或微生物，并將其呈遞給初始CD4+ T細胞。這導(dǎo)致T細胞增殖并分化為效應(yīng)T細胞。被激活的細胞通過循環(huán)系統(tǒng)到達感染部位殺死微生物。CD4+ T輔助細胞可根據(jù)釋放的細胞因子不同而分為Th1和Th2亞群。腫瘤的進展和對化療的反應(yīng)依賴于Th1和Th2的免疫反應(yīng)。

Th1細胞負責(zé)宿主對細胞內(nèi)病原體防御。它們激活吞噬細胞從而殺死細菌和病毒。Th1細胞產(chǎn)生IFN-γ（第一個被發(fā)現(xiàn)可抵抗病毒感染的細胞因子），刺激巨噬細胞殺死微生物。Th1細胞也可激活B細胞產(chǎn)生抗體。抗體結(jié)合吞噬細胞Fc受體導(dǎo)致微生物被吞噬。IFN-γ還通過刺激MHC II的表達來刺激T細胞和增強抗原呈遞。Th1 CD4+細胞分泌IL-2，進而刺激CD8+ T細胞。因此，Th1免疫應(yīng)答被認為是細胞免疫的關(guān)鍵參與者。

Th2細胞通過不依賴吞噬活性的機制殺死細胞外病原體。Th2細胞通過分泌IL-4、IL-5、IL-13等細胞因子激活體液免疫。IL-4刺激結(jié)合于肥大細胞的IgE抗體，通過結(jié)合蛋白抗原而激發(fā)脫粒。IgE抗體覆被細胞外病原體，使IL-5活化的嗜酸性粒細胞能夠消滅它們。Th2細胞因子也通過分泌大量的粘液來阻止微生物通過粘膜而起屏障保護作用。它們通過刺激B細胞來提高IgG抗體產(chǎn)量。與Th1應(yīng)答一樣，IL-4和IL-13激活巨噬細胞，但不增強其殺傷潛能。相反，它們通過提高細胞外基質(zhì)蛋白的產(chǎn)量來增強巨噬細胞的組織修復(fù)能力。

Th1或Th2免疫應(yīng)答的抑制或功能障礙可能導(dǎo)致癌癥的進展。由于免疫應(yīng)答由Th1向Th2轉(zhuǎn)移，癌癥晚期患者的細胞介導(dǎo)的免疫功能受損。研究表明，侵襲性更強的腫瘤患者的Th1/Th2比值更低。此外，有Th1反應(yīng)優(yōu)勢的患者生存率更高，癌癥復(fù)發(fā)率更低。因此，Th1/Th2平衡向Th1偏移可能有助于有效控制腫瘤。

盡管Th1/Th2細胞在免疫中起重要作用，研究表明單獨這些細胞系不足以引起對正?；蚰[瘤組織的炎癥反應(yīng)。CD4+ T細胞的第三個亞群Th17的發(fā)現(xiàn)揭示了這一點。Th17細胞分泌IL-17和IL-22。這些細胞因子通過刺激趨化因子的產(chǎn)生，在炎癥部位招募單核細胞和中性粒細胞。這些細胞的發(fā)現(xiàn)擴展了原有的Th1/Th2范式。Th17細胞在炎癥反應(yīng)過程中分化為IL10+ 1型調(diào)節(jié)性T細胞(Tr1)，在腫瘤進展過程中轉(zhuǎn)分化為IL-17A+Foxp3+和前Th17 IL-17AnegFoxp3+細胞[40,41]。IL-17A+Foxp3+細胞上的Th17-Treg轉(zhuǎn)分化相關(guān)跨膜分子可作為靶點來操控Treg介導(dǎo)的腫瘤免疫監(jiān)視，以及程序化細胞死亡蛋白-1 (PD1)介導(dǎo)的腫瘤免疫治療中T細胞活化的調(diào)控。

免疫系統(tǒng)可在不影響正常細胞的情況下清除腫瘤細胞，并且可通過長期記憶來預(yù)防癌癥。在過去的30年里，腫瘤免疫學(xué)研究提供了具體的證據(jù)，證明免疫系統(tǒng)能夠識別腫瘤，并通過免疫監(jiān)視這一機制來阻止腫瘤進展。免疫治療包括增強腫瘤患者的免疫反應(yīng)，以提高腫瘤識別和啟動抗腫瘤反應(yīng)的能力。這種治療方法有望終身治愈腫瘤。

剩余的腫瘤細胞通過適應(yīng)性免疫應(yīng)答被消除。這也會產(chǎn)生針對特定腫瘤成分的免疫記憶，以防止腫瘤復(fù)發(fā)。適應(yīng)性免疫的效應(yīng)器——抗體和T細胞(CD4和CD8細胞)——通過識別特異性抗原靶向腫瘤細胞?；蛲蛔兒头g后修飾中的功能障礙導(dǎo)致某些作為腫瘤抗原的細胞蛋白的異常表達。

在病毒源性腫瘤中，如宮頸癌、肝細胞癌，病毒蛋白作為腫瘤抗原，成為抗腫瘤免疫反應(yīng)的靶點。在用人類腫瘤免疫的小鼠中，識別腫瘤的抗體只影響腫瘤細胞，而不影響小鼠正常細胞。這表明腫瘤細胞不同于正常細胞。Bruggen等人克隆了一個編碼人類黑色素瘤抗原的基因MAGE-1，該基因被T細胞識別，因為它只在轉(zhuǎn)化細胞中表達，而不在正常細胞中表達。類似的發(fā)現(xiàn)為癌癥免疫治療的新靶點提供了更好的理解。

腫瘤抗原作為細胞毒性T細胞和單克隆抗體的靶點，已被作為疫苗進行測試。近年來，基于動物模型和臨床觀察到的抗腫瘤免疫應(yīng)答，免疫監(jiān)視理論得到了廣泛的關(guān)注。免疫監(jiān)視的失敗導(dǎo)致腫瘤進展。在免疫活性個體中，對固有免疫系統(tǒng)的最佳刺激導(dǎo)致免疫原性應(yīng)答的發(fā)展，激活包括急性炎癥、炎癥細胞因子的分泌、T細胞和B細胞活化，以及迅速消除腫瘤等一系列反應(yīng)。

另一方面，在免疫系統(tǒng)受損的個體中，由于免疫監(jiān)視系統(tǒng)不夠有效，腫瘤細胞可能會逃逸免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。有時，腫瘤表現(xiàn)為緩慢持久的增長，伴隨著腫瘤細胞在免疫機制的不斷激活下被清除，隨后是腫瘤再生循環(huán)。腫瘤在成為臨床疾病之前存在的階段稱為平衡期。有時，由于腫瘤發(fā)生改變而打斷了消除期，從而逃避免疫監(jiān)視，或是由于免疫系統(tǒng)發(fā)生改變而削弱腫瘤監(jiān)視能力。平衡期的改變導(dǎo)致逃逸期，進而導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生。大多數(shù)腫瘤免疫學(xué)研究都是在免疫監(jiān)視的第三階段進行的，即逃逸階段。在這一階段，MDSC、調(diào)節(jié)性T細胞以及MDSC和調(diào)節(jié)性T細胞來源的細胞因子數(shù)量增加。