脊髓性肌萎縮癥(Spinal Muscular Atrophy,SMA)指一組遺傳性神經(jīng)肌肉疾病，其特征在于脊髓前角細(xì)胞的α神經(jīng)元（即下運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元）和腦干核的進(jìn)行性退化和喪失，導(dǎo)致對稱性的肌肉無力和肌萎縮。與遠(yuǎn)端的肌肉相比，近端的肌肉更加虛弱（近端>遠(yuǎn)端）。肌肉無力通常隨年齡增長而加重。體重增加不良伴生長障礙，限制性肺病，脊柱側(cè)凸，關(guān)節(jié)攣縮和睡眠困難是常見的并發(fā)癥。SMA在人群中的攜帶頻率約為1/40-1/50，發(fā)病率約1/8000-10000，是第二常見的致死性常染色體隱性遺傳病，僅次于囊性纖維化。

其他形式的脊髓性肌萎縮及相關(guān)運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，如脊髓性肌萎縮伴進(jìn)行性肌陣攣性癲癇（ASAH1基因，AR）、脊髓性肌萎縮伴下肢主導(dǎo)（DYNC1H1或BICD2基因，AD）、X連鎖嬰幼兒脊髓性肌萎縮( UBA1基因，XLR)、脊髓性肌萎縮伴呼吸窘迫1型（IGHMBP2基因，AR）等，都是由其他基因突變引起的。

2018年5月11日，國家衛(wèi)生健康委員會(huì)等5部門聯(lián)合制定了《第一批罕見病目錄》，SMA被收錄其中。

疾病類型

0型SMA（先天性SMA）在出生之前就很明顯，是最罕見和最嚴(yán)重的形式。受感染的嬰兒在子宮內(nèi)活動(dòng)較少，因此通常生來就有關(guān)節(jié)攣縮。出生時(shí)肌張力減退，呼吸肌非常虛弱，由于呼吸衰竭，他們往往活不過嬰兒期。一些0型脊髓性肌萎縮癥的嬰兒出生時(shí)也有先天性心臟缺陷。

I型SMA（急性嬰兒起病或Werdnig-Hoffmann病，OMIM 253300)是最常的形式。在出生或出生后的頭幾個(gè)月里，肌肉明顯無力。大多數(shù)受影響的兒童無法控制他們的頭部運(yùn)動(dòng)，也無法獨(dú)立坐著?？赡苡型萄蕟栴}，可能導(dǎo)致喂養(yǎng)困難和發(fā)育不良。由于呼吸肌無力以及異常鐘形胸部阻止肺部完全擴(kuò)張，可能會(huì)有呼吸問題。由于呼吸衰竭，大多數(shù)I型SMA兒童不能在兒童早期存活。

II型SMA（慢性嬰兒起病或Dubowitz病，OMIM 253550）的特征是6到12個(gè)月大的兒童肌肉無力。這種類型的孩子可以獨(dú)坐，盡管他們可能需要幫助才能坐好。然而，隨著兒童后期肌肉無力惡化，受影響的人可能需要支持才能坐下?；颊卟荒塥?dú)立站立或行走，手指往往會(huì)不由自主地顫抖，脊柱側(cè)凸，呼吸肌無力可能會(huì)危及生命。II型SMA患者的壽命各不相同，但許多能活到二十或三十多歲。

III型SMA（慢性青少年起病或Kugelberg-Welander病，OMIM 253400）通常在兒童早期后引起肌肉無力?？梢元?dú)立站立和行走，但隨著時(shí)間的推移，行走和爬樓梯可能會(huì)變得越來越困難。許多受影響的人在晚年需要輪椅的幫助。III型SMA患者的預(yù)期壽命一般正常。

IV型SMA（成年發(fā)病，OMIM 271150）很罕見，通常在成年早期開始。通常會(huì)出現(xiàn)輕微到中等程度的肌肉無力、震顫和輕微的呼吸問題。IV型SMA患者具有正常的預(yù)期壽命。

SMA表型譜

發(fā)病原因

SMA患者的主要致病基因是運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活基因（survival motor neuron，SMN）。SMN基因位于5號染色體長臂1區(qū)3帶（5q13）上，具有9個(gè)外顯子（外顯子1,2a，2b，3-8）,全長約27kb，編碼294個(gè)氨基酸的RNA結(jié)合蛋白SMN，這是高效組裝小核內(nèi)核糖核蛋白(snRNP)復(fù)合物所必需的。

有2個(gè)高度同源拷貝SMN1（OMIM 600354）和SMN2（OMIM 601627），端粒側(cè)稱SMN[T]或SMN1，著絲粒側(cè)稱SMN[C]或SMN2。兩者僅在各自的3’端有5個(gè)堿基的差別，其中2個(gè)堿基位于外顯子7、8，另3個(gè)堿基在內(nèi)含子6、7中。其中，在外顯子7的c.840C>T突變最為關(guān)鍵，導(dǎo)致SMN2的外顯子剪接增強(qiáng)器功能受到抑制和SMN2外顯子7跳躍。第8號外顯子中的堿基變化對功能沒有明顯影響。

SMA患者中，約95%為SMN1基因第7和第8外顯子純合缺失或第7外顯子純合缺失所致，5%為SMN1雜合缺失、點(diǎn)突變或SMN1基因轉(zhuǎn)化為SMN2基因所致。SMN1變異會(huì)減少SMN蛋白的產(chǎn)生，從而導(dǎo)致脊髓中前角細(xì)胞的喪失。雖然SMN1的缺失可以由SMN2來彌補(bǔ)，SMN2可以產(chǎn)生足夠的SMN蛋白以允許除運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元之外的細(xì)胞類型的相對正常的發(fā)育。然而，SMN2并不能完全彌補(bǔ)SMN1的缺失，因?yàn)殡m然SMN2的轉(zhuǎn)錄水平與SMN1相當(dāng)，但大部分SMN2轉(zhuǎn)錄本缺乏外顯子7，導(dǎo)致產(chǎn)生截短的不太穩(wěn)定的SMN蛋白。SMN1/SMN2拷貝數(shù)檢測是SMA攜帶者篩查與臨床確診的重要手段。

著絲粒SMN[C]基因(SMN2)缺失不會(huì)導(dǎo)致SMA，但SMN2基因拷貝數(shù)的增加與較溫和的SMA表型有關(guān)。

通常，人們在每個(gè)細(xì)胞中具有2個(gè)SMN1基因拷貝和1-2個(gè)拷貝的SMN2基因。然而，SMN2基因的拷貝數(shù)有所不同，有些人最多有8個(gè)拷貝。在患有SMA的人中，具有多個(gè)SMN2基因拷貝通常與在生命后期發(fā)展的病癥的不太嚴(yán)重的特征相關(guān)。由SMN2基因產(chǎn)生的SMN蛋白可以幫助彌補(bǔ)由SMN1基因突變引起的蛋白質(zhì)缺乏。 0型脊髓性肌萎縮癥患者通常在每個(gè)細(xì)胞中具有0個(gè)拷貝或SMN2基因的1個(gè)拷貝，而I型患者通常具有1個(gè)或2個(gè)拷貝，II型患者通常具有3個(gè)拷貝，III型患者具有3個(gè)或者4個(gè)拷貝，IV型有4個(gè)拷貝或更多。許多未知的其他因素也導(dǎo)致SMA的嚴(yán)重程度變化。

疾病診斷

患有以下情況的個(gè)體應(yīng)懷疑脊髓性肌萎縮癥（SMA）：

①有運(yùn)動(dòng)障礙史，特別是技能喪失

②近端肌無力

③肌張力減退

④無反射/反射減退

⑤舌束震顫

⑥身體檢查有運(yùn)動(dòng)單位疾病的證據(jù) 

2008年全美醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)會(huì)（American College of Medical Genetics，ACMG）建議不分地域種族，對所有育齡人群實(shí)施SMN1攜帶者基因篩查，對高風(fēng)險(xiǎn)胎兒實(shí)施產(chǎn)前診斷或植入前診斷。

對于與SMA臨床癥狀相似的患者，可通過MLPA、DHPLC 和實(shí)時(shí)熒光定量PCR等方法檢測其SMN1基因。如SMN1基因純合缺失，即2個(gè)SMN1基因均缺失，則可確診為患者。如果只檢出1個(gè)SMN1基因，即SMN1雜合缺失，則可能存在以下3種情況。

①SMN1基因在RNA水平檢測出該基因某一位點(diǎn)存在點(diǎn)突變，則可確診為SMA患者。

②臨床診斷十分傾向SMA，但僅檢測到雜合缺失，未找到具體突變位點(diǎn)，這時(shí)需謹(jǐn)慎判斷是否為患者。因?yàn)榛驒z測方法尚不能覆蓋全長SMN1基因，可能為沒有檢測到突變位點(diǎn)，而非突變位點(diǎn)不存在，此時(shí)需再次結(jié)合患者臨床表現(xiàn)作進(jìn)一步判斷。

③僅存在SMN1基因雜合缺失，而無SMA臨床表現(xiàn)及突變位點(diǎn)，則為攜帶者。

當(dāng)顯示存在2個(gè)SMN1基因時(shí)，需再次分析臨床特征，排除其他的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，例如肯尼迪病(脊髓延髓肌萎縮癥)，遠(yuǎn)端SMA和肌萎縮側(cè)索硬化等。

基因檢測案例分享

臨床信息：女，2-3個(gè)月，肌無力、喂養(yǎng)困難、吮吸力低。脊髓性肌肉萎縮癥待查。

檢測項(xiàng)目：送檢基源基因全外顯子測序，基于WES二代測序數(shù)據(jù)的SMN基因分析顯示：檢出SMN1基因拷貝數(shù)為0，SMN2基因拷貝數(shù)為2。該結(jié)果匹配疾病表型為脊髓性肌肉萎縮癥；未檢出SMN1基因點(diǎn)突變。

一、SMN1,SMN2基因關(guān)聯(lián)疾病表型簡介

OMIM收錄該基因關(guān)聯(lián)疾病表型：

注：“AR”：常染色體隱性遺傳。

信息參見：

https://www./entry/600354

二、變異解析

受檢者檢出SMN1基因拷貝數(shù)為0，即SMN1基因純合缺失，導(dǎo)致脊髓性肌肉萎縮癥（SMA），主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難、對稱性近端肌無力，出生6個(gè)月內(nèi)發(fā)病。

受檢者之父：

受檢者之母：

SMA診療進(jìn)展

一、護(hù)理：咳痰機(jī)、呼吸機(jī)、站立架、胃造瘺手術(shù)等，延長患者生存期和提高生活質(zhì)量。

二、藥物：

①神經(jīng)保護(hù)小分子藥物

Olesoxime（TRO19622），一種新型神經(jīng)保護(hù)分子，目前正在SMA（NCT02628743）中進(jìn)行研究。其次，由Cytokinetics與日本藥企Astellas合作開發(fā)，一種新的肌鈣蛋白激活劑（CK-2127107）目前正在進(jìn)行SMA的II期試驗(yàn)（NCT02644668）。

②基于RNA的治療方法

該治療方法旨在改變SMN2剪接以增加含有外顯子7的轉(zhuǎn)錄物的比例，從而增加全長SMN蛋白。反義寡核苷酸（ASO）（ASO-10-27或ISIS-SMNRx）是單鏈RNA分子，專門設(shè)計(jì)用于靶向SMN2轉(zhuǎn)錄物中的互補(bǔ)序列，導(dǎo)致包含外顯子7。Hua等試驗(yàn)表明在腦室內(nèi)注射ASO-10-27后校正SMN2剪接并恢復(fù)小鼠運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元中的SMN表達(dá)，而皮下注射使其壽命延長25倍。Ionis 公司已完成ASO 的I期、II期和III期臨床試驗(yàn)（NCT01494701，NCT01703988，NCT01839656，NCT02193074，NCT02292537，NCT02386553）。

2016年12月24日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了Biogen和Ionis制藥聯(lián)合開發(fā)的脊髓性肌萎縮癥（SMA）反義核苷酸（ASO）治療藥物Nusinersen（原名ASO10-27、ISIS-SMNRx）（商品名Spinraza）上市。作為全球首個(gè)獲批治療脊髓性肌萎縮的孤兒藥，Spinraza的價(jià)格非常昂貴。第一年的價(jià)格在 $750,000，后續(xù)治療花費(fèi)也是在每年 $350,000。目前研究顯示該藥物效果非治愈，只大約50%多患者身上幫助穩(wěn)定病情和改善運(yùn)動(dòng)能力（詳見：https://www./）。

至少另外兩種SNM2剪接修飾劑目前正在SMA中進(jìn)行臨床試驗(yàn)，包括諾華制藥公司LMI070（NCT02268552）和羅氏公司 RG7916（NCT02633709）。

③基因替代療法

在SMA中也正在研究病毒傳遞SMN1的基因替代療法。Foust和他的同事證明，在出生后第1天將攜帶SMN1的腺相關(guān)病毒9 (AAV9)靜脈注射給SMA小鼠導(dǎo)致正常壽命（> 400天），而未治療小鼠則為16天。

AveXis公司的產(chǎn)品AVXS-101針對的是SMN1基因本身。AVXS-101利用病毒作為載體，通過輸液的形式將正常SMN1基因的拷貝傳遞到患者自己的神經(jīng)元細(xì)胞中，從而產(chǎn)生SMN 蛋白。AveXis公司已經(jīng)完成了含有SMN1（AVXS-101）的AAV9的I期試驗(yàn)，靜脈內(nèi)給予I型SMA嬰兒（NCT02122952），正在進(jìn)行AVXS-101的I期、II期和III期臨床試驗(yàn)（NCT03381729，NCT03421977，NCT03505099，NCT03461289，NCT03306277）。

參考文獻(xiàn)：

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Hua Y, Sahashi K, Rigo F, Hung G, Horev G, Bennett CF, Krainer AR. 2010. Peripheral SMN restoration is essential for long-term rescue of a severe spinal muscular atrophy mouse model. Nature. 2011;478:123–6. 

Foust KD, Wang X, McGovern VL, Braun L, Bevan AK, Haidet AM, Le TT, Morales PR, Rich MM, Burghes AH, Kaspar BK. Rescue of the spinal muscular atrophy phenotype in a mouse model by early postnatal delivery of SMN. Nat Biotechnol. 2010;28:271–4.