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咱們煎茶猿都知道，AE關(guān)系到試驗(yàn)用藥的安全性評(píng)判，是關(guān)注重點(diǎn)。在實(shí)際的臨床試驗(yàn)中往往會(huì)發(fā)生以下幾種情況：①未報(bào)告不良事件；②日記卡中記錄不良事件，但是CRF中未記錄；③與其他中心比較某一中心不良事件發(fā)生率過(guò)低；④病歷中記錄不良事件，但是在CRF中未記錄；⑤實(shí)驗(yàn)室結(jié)果達(dá)到毒性分級(jí)，但未報(bào)告不良事件。有些研究者GCP意識(shí)不夠強(qiáng)，對(duì)AE的理解不透徹，所以導(dǎo)致會(huì)出現(xiàn)漏報(bào)情況，還有些研究者認(rèn)為AE上報(bào)多了，跟藥品的安全性相關(guān)所以出于好心沒(méi)有及時(shí)報(bào)AE。 那么AE的含義是什么呢？GCP第六十八條關(guān)于不良事件(Adverse Event)的定義是：病人或臨床試驗(yàn)受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。 何時(shí)開(kāi)始收集AE？ 從定義上理解，AE一定是發(fā)生在臨床試驗(yàn)開(kāi)始后。那么什么時(shí)間是臨床試驗(yàn)開(kāi)始？這個(gè)業(yè)界有兩種不同的理解，一種理解是認(rèn)為服藥以后才記錄AE，因?yàn)槎x中表示AE是接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件。另一種理解是認(rèn)為ICF的簽署為試驗(yàn)的開(kāi)始，為了保險(xiǎn)起見(jiàn)，一般簽署ICF后發(fā)生的不良的醫(yī)學(xué)事件均記錄AE。 如何監(jiān)查AE？ 怎么避免漏填A(yù)E的現(xiàn)象，首先我們要跟研究者培訓(xùn)什么是AE，如何獲得AE。一般獲得AE的方法有很多種，比如：合并用藥追溯、受試者日記卡、受試者的主訴、研究者開(kāi)放式的提問(wèn)、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室檢查出現(xiàn)異常有臨床意義的值等。我們要跟研究者強(qiáng)調(diào)不能出現(xiàn)誘導(dǎo)性提問(wèn)收集AE。收集好了AE就要填寫(xiě)AE報(bào)告表，在填寫(xiě)不良事件名稱(chēng)時(shí)要盡量填醫(yī)學(xué)診斷，不要填癥狀。 研究者容易漏填的AE，就是試驗(yàn)期間發(fā)現(xiàn)有新的合并用藥，從合并用藥中追溯出的AE。例如在某次隨訪中，從HIS系統(tǒng)中查出使用了阿奇霉素，合并用藥填寫(xiě)使用原因是“扁桃體炎”，試驗(yàn)前并未有扁桃體炎，未填寫(xiě)AE報(bào)告表，遇到這種情況就要請(qǐng)研究者補(bǔ)填A(yù)E報(bào)告表。 受試者日記卡上的AE也是研究者容易漏填的，因?yàn)槭茉囌呷沼浛ㄑ芯空卟](méi)有及時(shí)查看，日記卡上有可能記錄了咳嗽、嘔吐等情況，研究者沒(méi)有記錄AE。 受試者主訴、研究者提問(wèn)和體格檢查獲得的AE一般漏填的情況比較少，特別是AE正好發(fā)生在住院期間的，我們可以通過(guò)查詢(xún)HIS 系統(tǒng)來(lái)核實(shí)。 實(shí)驗(yàn)室檢查獲得的AE，一般是根據(jù)試驗(yàn)方案規(guī)定的基線相比較，現(xiàn)在研究者基本上都會(huì)在報(bào)告單上對(duì)異常值進(jìn)行臨床意義的判斷，如果基線是正常值，治療后異常且研究者判斷為CS，肯定要填A(yù)E表。如果基線值判斷是NCS，治療后變成CS，我們也是需要填寫(xiě)AE的。關(guān)于實(shí)驗(yàn)室檢查值我們遵從研究者的判斷，但是也要根據(jù)實(shí)際情況再進(jìn)行溝通。上次我到某中心發(fā)現(xiàn)某位受試者ALT基線時(shí)40是正常的，訪2時(shí)78判斷為NCS，跟負(fù)責(zé)的研究者溝通，他認(rèn)為超過(guò)兩倍才判斷為CS。我覺(jué)得有疑問(wèn)，后來(lái)我又請(qǐng)教了其他兩位研究者，他們根據(jù)受試者的情況一致認(rèn)為應(yīng)該是CS，后再與該研究者溝通，研究者進(jìn)行了重新判斷，填寫(xiě)了AE報(bào)告表。 我們還要注意的是，有些AE會(huì)采取一定的治療措施，需要填寫(xiě)臨床試驗(yàn)合并用藥表。對(duì)于有治療藥物的AE，還要注意AE的與合并用藥的時(shí)間邏輯關(guān)系了，上次在某中心發(fā)現(xiàn)AE發(fā)生的時(shí)間是2017年6月20日，但治療的合并用藥開(kāi)始時(shí)間是2017年6月19日，兩者顯然矛盾，我們要抱著大膽懷疑，小心求證的心態(tài)進(jìn)行監(jiān)查，后來(lái)通過(guò)跟受試者確認(rèn)，原來(lái)是研究者將合并用藥開(kāi)始時(shí)間填寫(xiě)錯(cuò)了，實(shí)際為2017年6月20日開(kāi)始。合并用藥結(jié)束時(shí)間也同樣會(huì)出現(xiàn)問(wèn)題，監(jiān)查過(guò)程中也會(huì)發(fā)現(xiàn)受試者恢復(fù)正常還在繼續(xù)用藥的情況，這些都是我們監(jiān)查過(guò)程中需要注意的，不能光看是否填了，還要看填得正不正確。 還有就是原始記錄中記錄了AE但是CRF沒(méi)有記錄，多中心臨床試驗(yàn)還會(huì)出現(xiàn)某中心AE發(fā)生率過(guò)低的情況，為避免這些情況的發(fā)生，煎茶猿更要認(rèn)真仔細(xì)，不放過(guò)任何蛛絲馬跡啦。 如何記錄AE? AE記錄的內(nèi)容包括AE的名稱(chēng)、發(fā)生的起止時(shí)間、特點(diǎn)、與試驗(yàn)藥物的關(guān)系、是否為SAE、程度的描述，是否采取了相應(yīng)措施、轉(zhuǎn)歸等。采取的措施包括對(duì)原使用藥物是否調(diào)整劑量/停用，采取了哪些醫(yī)療措施？AE的結(jié)局是什么？如果期間有停用藥物還需要跟發(fā)放回收表再核對(duì)一致性。如果為SAE，根據(jù)GCP規(guī)定若發(fā)生SAE，研究者除了立即對(duì)受試者采取適當(dāng)治療措施的同時(shí)，還要求在24小時(shí)內(nèi)向藥品監(jiān)督管理部門(mén)、衛(wèi)生行政部門(mén)、申辦者和倫理委員會(huì)報(bào)告，并在報(bào)告上簽名及注明日期。大規(guī)模臨床試驗(yàn)的SAE還需要立即向參加試驗(yàn)的所有中心通報(bào)，以使其他研究者提高警惕。需要注意的是，無(wú)論是否為SAE，研究者均應(yīng)認(rèn)真對(duì)待，確保所有發(fā)生AE的受試者均得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護(hù)。 我們要注意有關(guān)AE的醫(yī)學(xué)文件均應(yīng)記錄在原始文件中，包括實(shí)驗(yàn)室檢查的申請(qǐng)單（如：X線檢查、心電圖等）和檢查結(jié)果報(bào)告單。 AE隨訪時(shí)間結(jié)束點(diǎn)是什么時(shí)間？ 一般認(rèn)為AE是隨訪到試驗(yàn)結(jié)束為止；若試驗(yàn)方案有規(guī)定，則以方案規(guī)定的結(jié)束點(diǎn)為止。若是實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常，則需每2周隨訪1次，直至正常。需要注意的是，不管方案有無(wú)要求，研究者有責(zé)任對(duì)不良事件進(jìn)行治療或跟蹤，跟蹤直至有最終結(jié)局。但是我們監(jiān)查經(jīng)常發(fā)現(xiàn)，受試者出組后就很難繼續(xù)跟蹤AE的結(jié)局了，這個(gè)就需要我們跟研究者溝通，請(qǐng)研究者繼續(xù)打電話給受試者，讓受試者感受到研究者的關(guān)愛(ài)，能繼續(xù)隨訪。 現(xiàn)在不是每個(gè)參加醫(yī)院都配備CRC，上述內(nèi)容為未配備CRC發(fā)生的情況。所以我們煎茶猿的擔(dān)子非常重，我們?cè)诟髦行膯?dòng)入組前，啟動(dòng)會(huì)上對(duì)所有參加臨床試驗(yàn)的研究者進(jìn)行培訓(xùn)，使每位研究者都熟悉AE的獲取與報(bào)告，確保對(duì)AE不忽視、不遺漏，在試驗(yàn)過(guò)程中科學(xué)、及時(shí)、準(zhǔn)確地處理每一個(gè)AE。除此之外還要求煎茶猿對(duì)各參加醫(yī)院能及時(shí)監(jiān)查，發(fā)現(xiàn)問(wèn)題及時(shí)解決，剛開(kāi)始入組時(shí)最好能定時(shí)召開(kāi)項(xiàng)目交流會(huì)，對(duì)發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題及時(shí)反饋解決，避免其他中心存在同類(lèi)問(wèn)題，對(duì)發(fā)現(xiàn)存在不規(guī)范的地方，對(duì)相關(guān)的研究者進(jìn)行再培訓(xùn)，爭(zhēng)取把問(wèn)題扼殺在搖籃中。 摘自《藥物臨床試驗(yàn)網(wǎng)》 |
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