劉曉晴 教授

可手術(shù)的II、III期及部分IB期NSCLC進(jìn)行術(shù)后輔助化療已成為共識(shí)，對(duì)此美國(guó)NCCN指南及最新2015版衛(wèi)計(jì)委發(fā)布的“中國(guó)原發(fā)性肺癌診療規(guī)范”均進(jìn)行了推薦，其地位不容置否。然而，輔助化療有諸多局限性，且療效差強(qiáng)人意。近十年來(lái)大量的臨床研究和實(shí)踐已顯示表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）治療EGFR敏感突變晚期NSCLC有良好的療效及生活質(zhì)量。所以學(xué)者們考慮是否可以將EGFR-TKI延伸至早期NSCLC治療中，以提高術(shù)后輔助治療效果，減少術(shù)后復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。目前已有多項(xiàng)臨床研究聚焦于此，但其結(jié)果喜憂參半。究竟EGFR-TKI在可手術(shù)NSCLC輔助治療中的定位和角色如何，讓我們回眸十余年研究歷程，從紛繁的臨床研究數(shù)據(jù)中剝絲抽繭、覓得真知。

盲目中經(jīng)歷失敗

早在2002年，加拿大的學(xué)者注冊(cè)了代號(hào)為NCT000495439的III期臨床研究，即NCIC CTG BR19研究，此舉開創(chuàng)了EGFR-TKI輔助治療的先河。這項(xiàng)研究納入了已接受完全性切除術(shù)的IB-IIIA期NSCLC患者，根據(jù)其臨床分期、組織類型、性別、術(shù)后放化療情況四個(gè)因素進(jìn)行分層?；颊咄瓿深A(yù)定術(shù)后放化療后，1:1隨機(jī)接受為期2年吉非替尼或安慰劑治療，主要研究終點(diǎn)為OS。2013年《臨床腫瘤學(xué)雜志》報(bào)道了該項(xiàng)研究最終結(jié)果。研究共隨機(jī)503例患者，當(dāng)時(shí)因ISEL及SWOG0023研究的失敗導(dǎo)致此項(xiàng)研究在2005年4月提前終止，所以吉非替尼組中位治療時(shí)間僅4.8個(gè)月，安慰劑組為8.9個(gè)月。吉非替尼組 DFS為4.2年，OS為5.1年，與安慰劑組相比無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。探索性分析顯示，EGFR基因突變陽(yáng)性患者亦未從吉非替尼輔助治療中生存獲益，研究以陰性結(jié)果終告失敗。如何合理解釋結(jié)果，以當(dāng)今的視角來(lái)看，其研究設(shè)計(jì)存在諸多盲目性：①輔助治療目標(biāo)人群定位不準(zhǔn)。研究共納入了52%的IB期患者，而最有可能從輔助治療中獲益的II期及IIIA期患者相應(yīng)減少。②對(duì)EGFR基因突變?nèi)巳赫J(rèn)識(shí)有限。研究以高加索人種為主，亞裔人種僅占1.7%，全組近90%的患者有吸煙史，且近40%患者病理類型為腺癌以外的其他類型，相應(yīng)導(dǎo)致EGFR基因突變陽(yáng)性比率較低，EGFR-TKI的治療效應(yīng)可能被大量非選擇性人群所掩蓋。③病例數(shù)及治療周期不足。研究因提前終止，導(dǎo)致入組1050例的計(jì)劃僅完成近半，且吉非替尼組患者的中位治療時(shí)間僅有4.8個(gè)月。失敗因素種種，均源于時(shí)代所致本質(zhì)認(rèn)識(shí)有限。萬(wàn)事之初難于始，雖個(gè)中有多個(gè)試驗(yàn)設(shè)計(jì)上的缺憾，但BR19確為EGFR-TKI輔助治療之探索歷程邁出的第一步。

經(jīng)驗(yàn)中跋涉前行

2005年BR21研究提示，經(jīng)免疫組化（IHC）或熒光原位雜交（FISH）方法確認(rèn)EGFR表達(dá)陽(yáng)性的患者更能從厄洛替尼治療中獲益。基于這項(xiàng)研究結(jié)果，并總結(jié)BR19研究的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)，2006年啟動(dòng)了厄洛替尼對(duì)比安慰劑用于完全切除的IB-IIIA期EGFR表達(dá)陽(yáng)性（IHC/FISH）NSCLC輔助治療±輔助化療的隨機(jī)雙盲III期臨床研究（RADIANT）。入組患者按2:1比例隨機(jī)接受厄洛替尼2年和安慰劑治療，主要研究終點(diǎn)為DFS。2014年ASCO會(huì)議上Karen教授報(bào)告了研究結(jié)果，該研究共隨機(jī)973例患者，厄洛替尼輔助治療并不能延長(zhǎng)患者的DFS，EGFR IHC/FISH陽(yáng)性對(duì)于OS及DFS無(wú)預(yù)測(cè)作用。對(duì)EGFR基因突變陽(yáng)性（19外顯子缺失及21外顯子L858R點(diǎn)突變）的161例患者的亞組分析顯示，厄洛替尼組的中位DFS更優(yōu)。但經(jīng)進(jìn)一步分層分析，因組間分期、前期輔助化療及腫瘤大小不均衡等缺陷存在，使得亞組EGFR基因突變陽(yáng)性患者DFS獲益未達(dá)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，2015年ASCO會(huì)議摘要報(bào)道本研究的隨訪結(jié)果進(jìn)一步確認(rèn)了這個(gè)結(jié)果。RADIANT陰性結(jié)果雖令人失望，但其也在意料之中，因與BR19研究相似，此研究入組的IB期患者占51%，亞裔人群比例低，近4/5的患者有吸煙史，僅16.5%的患者EGFR存在EGFR敏感突變。不確定的預(yù)測(cè)指標(biāo)篩選出的偽優(yōu)勢(shì)人群接受TKI治療，使得RADIANT研究最終歸于陰性結(jié)果。

隨著EGFR突變狀態(tài)能夠預(yù)測(cè)TKI療效的證據(jù)越來(lái)越多，在RADIANT研究啟動(dòng)的次年，美國(guó)紀(jì)念斯隆-凱特琳癌癥中心（MSKCC）發(fā)起了一項(xiàng)厄洛替尼輔助治療IA-IIIA期EGFR基因突變陽(yáng)性NSCLC患者的單臂、多中心、II期臨床研究（SELECT研究），2014年ASCO會(huì)議報(bào)道了此研究擴(kuò)大樣本量后的結(jié)果。研究共入組100例患者，在術(shù)后接受常規(guī)輔助化療或放化療后給予口服厄洛替尼2年，主要研究終點(diǎn)為2年DFS。結(jié)果顯示，近半患者因毒副反應(yīng)接受過(guò)劑量調(diào)整，2/3患者完成了至少22個(gè)月的厄洛替尼治療，患者2年DFS率為90%。絕大多數(shù)患者在停藥1年后復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后接受腫瘤二次活檢的患者中僅有1例檢出T790M突變，二次厄洛替尼治療的中位治療時(shí)間為10個(gè)月。研究提示EGFR基因突變陽(yáng)性NSCLC患者接受2年厄洛替尼輔助治療是可行的，且停藥復(fù)發(fā)后再次EGFR-TKI治療仍有效。另外，針對(duì)II期患者DFS劣于III期患者，有專家考慮可能是較早期患者EGFR-TKI輔助治療獲益不明顯。與BR19及RADIANT相比，SELECT改變了研究設(shè)計(jì)，納入了TKI獲益高度選擇的人群，此成為首個(gè)顯示EGFR突變患者可能從輔助厄洛替尼治療中獲益的前瞻性研究。

縱覽TKI術(shù)后輔助治療，先經(jīng)歷了完全盲從的BR.19，后初步分子篩選的RADIANT，而今精確分子靶向的SELECT，TKI術(shù)后輔助治療似乎已逐步走出迷茫，覓得真知。

而現(xiàn)實(shí)是仍有諸多問(wèn)題懸而未決。①接受輔助TKI治療患者的期別選擇？前述三個(gè)研究均納入了IB-IIIA期患者，且IB期患者均近半，甚至SELECT研究中還涵蓋了部分IA期患者。依據(jù)2015年新版NCCN指南推薦，對(duì)于IB期有腫瘤低分化、脈管受侵、楔形切除、腫瘤>4cm、臟層胸膜受侵和不完全的淋巴結(jié)取樣（Nx）的高危因素患者，應(yīng)考慮給予輔助化療，且證據(jù)級(jí)別提升至2A級(jí),因此，過(guò)多未經(jīng)選擇的I期患者納入研究可能掩蓋了真正獲益的人群；②EGFR-TKI介入輔助治療的模式？是術(shù)后單獨(dú)應(yīng)用，還是作為輔助放化療后的鞏固治療，抑或是否能與新輔助治療相結(jié)合，還有待回答；③EGFR-TKI輔助治療的時(shí)間？④EGFR-TKI輔助治療的主要觀察終點(diǎn)：DFS還是OS？總之，回答上述問(wèn)題缺乏高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，目前EGFR-TKI在輔助治療中的角色曖昧，定位不明。

嚴(yán)謹(jǐn)中求證—角色與定位

目前亞裔肺癌患者高達(dá)40-50%的EGFR突變率是否更能從EGFR-TKI輔助治療中獲益不得而知，如何選擇適宜的EGFR-TKI輔助治療獲益人群以實(shí)現(xiàn)“精準(zhǔn)治療”的理念是目前大家高度關(guān)注的問(wèn)題。2011年9月，CTONG啟動(dòng)了國(guó)內(nèi)多中心隨機(jī)對(duì)照臨床研究(CTONG1104/ADJUVANT)，針對(duì)EGFR敏感突變陽(yáng)性、可手術(shù)的NSCLC患者，招募術(shù)后病理證實(shí)胸內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N1/N2陽(yáng)性)的患者進(jìn)行術(shù)后輔助吉非替尼對(duì)比傳統(tǒng)長(zhǎng)春瑞濱/順鉑（NP）化療，EGFR突變（排除EGFR基因外顯子T790M突變）、R0切除、病理N1-N2的患者隨機(jī)分成NP方案 4周期輔助化療或吉非替尼2年的輔助TKI治療，主要觀察終點(diǎn)為3年DFS，預(yù)計(jì)在2016年8月有初步研究結(jié)果。日本IMPACT研究和AJUVANT研究設(shè)計(jì)相似，不同的是IMPACT研究入組范圍更為寬泛，選擇II-IIIA期患者，而CTONG研究?jī)H入組N1/N2陽(yáng)性的患者，這兩項(xiàng)研病例數(shù)分別為220例和230例，計(jì)劃最終數(shù)據(jù)共享合并分析。這兩項(xiàng)研究令人期待，最終結(jié)果將告訴我們EGFR-TKI輔助治療在亞裔人群中的定位。

另一項(xiàng)備受關(guān)注的研究為美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）發(fā)起的生物標(biāo)志物介導(dǎo)的靶向輔助治療的隨機(jī)III期臨床研究（ALCHEMIST），研究由三部分組成，即篩選部分、EGFR-TKI治療部分和EML4-ALK融合基因治療部分。在起始篩選試驗(yàn)中，將對(duì)6000至8000 I期-IIIA期NSCLC備選患者中進(jìn)行5-6年的篩選以找到有EGFR或ALK改變的符合后續(xù)兩項(xiàng)治療試驗(yàn)條件的患者，預(yù)計(jì)有近800名患者將被篩選，其中EGFR基因突變陽(yáng)性（測(cè)序法檢測(cè)）患者（預(yù)計(jì)450例）給予厄洛替尼治療2年，EML4-ALK基因融合（FISH方法檢測(cè)）患者（預(yù)計(jì)378例）給予口服克唑替尼治療2年，主要研究終點(diǎn)為OS。研究者表示，在ALCHEMIST中所有篩選者將繼續(xù)接受可能最佳的治療，隨訪時(shí)間為5年，最終研究將評(píng)估接受靶向基因藥物治療與只接受標(biāo)準(zhǔn)治療患者的生存期，預(yù)計(jì)在2022年5月研究結(jié)束，結(jié)果值得期待。

除此之外，目前仍有多項(xiàng)有關(guān)EGFR-TKI輔助治療的臨床研究正在如火如荼地進(jìn)行中。其中ICTAN（NCT01996098）的研究設(shè)計(jì)系納入EGFR基因突變陽(yáng)性的IIA-IIIA期NSCLC術(shù)后患者，按1:1:1隨機(jī)分入輔助化療后?？颂婺嶂委?個(gè)月、12個(gè)月及單純輔助化療組，主要研究終點(diǎn)為DFS。同樣，2013年1月在美國(guó)啟動(dòng)的一項(xiàng)IA期至IIIB期EGFR基因突變陽(yáng)性的患者在完全切除術(shù)及輔助放化療后隨機(jī)給予3個(gè)月或2年的阿法替尼口服治療，主要研究終點(diǎn)為2年DFS。這兩項(xiàng)研究結(jié)果對(duì)EGFR-TKI輔助治療2年的用藥時(shí)間提出挑戰(zhàn)，對(duì)于我們回答EGFR-TKI輔助用藥時(shí)間提供證據(jù)支持。

綜上，目前將EGFR-TKI術(shù)后輔助治療應(yīng)用于臨床實(shí)踐為時(shí)過(guò)早，我們亟待正在進(jìn)行的臨床研究來(lái)回答諸多不明確的問(wèn)題。未來(lái)理想的臨床研究設(shè)計(jì)應(yīng)考慮治療人群的選擇（腫瘤分期及EGFR突變類型）；治療模式（單TKI、與化療聯(lián)合或序貫）；化療方案、周期，靶向藥物用藥時(shí)間；耐藥指標(biāo)的監(jiān)測(cè)（T790M、C-MET等）；主要觀察終點(diǎn)（DFS還是OS更適宜）等，只有設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的臨床試驗(yàn)方案進(jìn)行觀察求證，那么EGFR-TKI在可手術(shù)NSCLC術(shù)后輔助治療中的地位和角色則不言自明。

結(jié)語(yǔ)

EGFR-TKI應(yīng)用于NSCLC術(shù)后輔助治療的研究之路已十余年頭，經(jīng)歷了初始失敗，在經(jīng)驗(yàn)中成長(zhǎng)，研究逐步由懵懂走向成熟，但終究能否成就涅槃，還需研究者們?cè)诩姺钡难芯繑?shù)據(jù)中總結(jié)、提煉、升華，力爭(zhēng)以高級(jí)別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來(lái)回答EGFR-TKI在可手術(shù)NSCLC輔助治療中的角色和地位。