1. 解釋了為何癌癥在治愈后還會復(fù)發(fā)；

2. 揭示了導(dǎo)致休眠癌細胞激活的新途徑：與炎癥相關(guān)；

3. 開發(fā)的靶向抗體或抑制劑可以抑制癌細胞激活，為臨床研究做鋪墊。

眾所周知，大多數(shù)癌癥患者死于復(fù)發(fā)腫瘤，這些癌細胞擴散到不同組織后復(fù)發(fā)，而不是從原始腫瘤中開始擴散。在成功治愈原始腫瘤后，已經(jīng)擴散到其他部位的癌細胞會進行休眠，繼續(xù)保持活力但不發(fā)生增殖。在乳腺癌，前列腺癌和其他癌癥中，作為一種轉(zhuǎn)移性癌癥，癌細胞可以保持休眠狀態(tài)，并且在臨床上幾年甚至幾十年都不被檢測到。目前，人們對打破癌細胞休眠的原因知之甚少，這反過來又增加了預(yù)防癌癥復(fù)發(fā)的難度。流行病學(xué)研究表明，炎癥會增加乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險。由于吸煙會導(dǎo)致慢性肺部炎癥，所以也會增加復(fù)發(fā)風(fēng)險。然而，科學(xué)家們尚不清楚炎癥是如何激活癌細胞的。炎性細胞，如中性粒細胞，可以激活不同的信號通路來促進癌癥發(fā)展。中性粒細胞可以在細胞外基質(zhì)中通過釋放中性粒細胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps , NETs）來殺死有害微生物。NET是一種具有相關(guān)細胞毒性蛋白和蛋白酶的DNA支架。 例如，中性粒細胞彈性蛋白酶（NE）和基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP9）。由細菌或癌細胞誘導(dǎo)的NET可以促進癌細胞的轉(zhuǎn)移，但是科學(xué)家們對其機制尚不清楚。在這項研究中，實驗人員測試了在肺部炎癥期間形成的NETs是否可以誘發(fā)轉(zhuǎn)移的休眠癌細胞。

研究人員使用煙草煙霧暴露或鼻腔滴注脂多糖（LPS）的方式來引起持續(xù)性的肺部炎癥，這將激活小鼠肺部休眠的癌細胞。這兩種不同類型的持續(xù)性炎癥都會導(dǎo)致NETs的形成。抑制NET形成或消化掉NET的DNA支架都可以抑制癌細胞在乳腺癌和前列腺癌小鼠模型中的激活。NET DNA與細胞外基質(zhì)（ECM）的層粘連蛋白結(jié)合，從而將兩種NET相關(guān)蛋白酶NE和MMP9帶到它們的底物上。這將促進NE和MMP9先后對層粘連蛋白的切割。NET介導(dǎo)的層粘連蛋白的水解導(dǎo)致的構(gòu)象改變會進一步激活整聯(lián)蛋白和FAK/ERK/MLCK/YAP信號通路，從而激活休眠的癌細胞。研究人員構(gòu)建了針對NET重構(gòu)的層粘連蛋白的阻斷劑或抗體，該抗體可減少煙草煙霧暴露或LPS誘發(fā)的炎癥，從而抑制小鼠的休眠癌細胞被激活。

上圖：肺部炎癥期間形成的NET激活休眠的癌細胞。

E.g. 通過煙草煙霧暴露引起的肺部炎癥導(dǎo)致NET形成。 NET上的兩種蛋白酶依次切割細胞外基質(zhì)的層粘連蛋白。該切割產(chǎn)生的特異性表位會激活整聯(lián)蛋白信號傳導(dǎo)以及休眠的癌細胞。阻斷NET產(chǎn)生的層粘連蛋白表位的抗體可以有效抑制炎癥誘導(dǎo)的癌細胞的激活

上圖：NET抑制劑（右3）減少由于吸煙引起的癌細胞激活和增殖（右2）。

實驗結(jié)果揭示了NETs和NET介導(dǎo)的ECM重塑是小鼠模型中休眠癌細胞激活的關(guān)鍵的介質(zhì)。NETs通過順序蛋白水解重塑層粘連蛋白以及通過整合素介導(dǎo)的信號傳導(dǎo)來激活癌細胞。該結(jié)果為流行病學(xué)研究奠定了基礎(chǔ)：揭示了炎癥，吸煙，NETs和癌細胞激活之間的內(nèi)在聯(lián)系。如果該結(jié)果可以同樣適用于人類，那么可以開發(fā)靶向NET及其下游的效應(yīng)物，用以降低人類患者癌癥復(fù)發(fā)的風(fēng)險。

該研究揭示了治愈后癌癥復(fù)發(fā)的新途徑，并且串聯(lián)起炎癥和癌癥復(fù)發(fā)之間的關(guān)系，并清楚闡釋了其中的機理。目前已經(jīng)針對該信號通路開發(fā)相關(guān)的抗體，希望該研究能最終應(yīng)用于臨床應(yīng)用中。

參考文獻：

[1] Jean Albrengues, Mario A. Shields, et al. Neutrophil extracellular traps produced duringinflammation awaken dormant cancer cells in mice. Science, 2018, Vol. 361, Issue 6409, eaao4227.