這項(xiàng)龐大的研究完成了近2000個(gè)大腦的分析，解析了大腦發(fā)育和功能的復(fù)雜機(jī)制，由多個(gè)機(jī)構(gòu)完成，相關(guān)成果公布在12月14日Science雜志及其子刊的十一篇論文中，其中Science雜志公布了七篇論文。

PsychENCODE項(xiàng)目

PsychENCODE項(xiàng)目是美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院于2015年成立的一項(xiàng)涉及多學(xué)科的，針對(duì)腦表觀基因組的大型項(xiàng)目。過(guò)去十年的全基因組研究發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)人類復(fù)雜疾病具有類似的遺傳體系，這些普遍的變異在基因組的調(diào)控區(qū)富集，而環(huán)境驅(qū)動(dòng)的DNA修飾影響基因活性而不改變遺傳密碼。來(lái)自PsychENCODE的RNAseq數(shù)據(jù)，目前已被用于分析自閉癥，精神分裂癥或躁郁癥患者大腦中的RNA水平。

最新研究公布了PsychENCODE的新研究成果，指出神經(jīng)精神疾病有著十分復(fù)雜的原因，所涉及的基因成百上千，這影響了其治療的開(kāi)展。而且研究人員也指出，造成神經(jīng)精神疾病的基因變異大多位于基因組的非編碼區(qū)域，因此要在基因突變和疾病之間建立明確的聯(lián)系就變得尤為困難了。

耶魯大學(xué)四項(xiàng)主要成果

耶魯大學(xué)各種學(xué)科的研究人員完成了其中的四項(xiàng)重要的發(fā)現(xiàn)。在兩篇Science論文中，Mark Gerstein教授等人指出單一基因活性和監(jiān)管網(wǎng)絡(luò)的絕對(duì)數(shù)據(jù)范圍能幫助生物信息學(xué)家們?cè)u(píng)估精神分裂癥和雙相情感障礙等疾病的風(fēng)險(xiǎn)，其準(zhǔn)確性比傳統(tǒng)分析高六倍！

研究人員還發(fā)現(xiàn)，這些風(fēng)險(xiǎn)變異可以在發(fā)育的早期和一生中影響基因的功能，而且它們?cè)诓煌陌l(fā)育階段形成不同的分組或模塊，表現(xiàn)出癥狀。

另外兩篇論文中，Nenad Sestan實(shí)驗(yàn)室的研究結(jié)果解釋了為什么患上自閉癥和精神分裂癥等許多神經(jīng)精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)隨著時(shí)間而變化。

健康的大腦發(fā)育和神經(jīng)功能依賴于基因表達(dá)的精確調(diào)節(jié)，Sestan的實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)，在發(fā)育過(guò)程中人類大腦的16個(gè)區(qū)域之間細(xì)胞類型的差異可能是決定遺傳風(fēng)險(xiǎn)是否轉(zhuǎn)化為神經(jīng)精神疾病的關(guān)鍵因素。

他們還發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞類型和基因表達(dá)活性的最大變化發(fā)生在產(chǎn)前發(fā)育的早期，在妊娠晚期和兒童早期減少，并在青春期早期開(kāi)始再次增加。這種“杯狀”發(fā)育模式和恒河猴（一種與人類密切相關(guān)的靈長(zhǎng)類動(dòng)物）一樣。此外，由Sestan實(shí)驗(yàn)室領(lǐng)導(dǎo)的另一項(xiàng)研究也確定了人類和恒河猴之間不同的大腦發(fā)育特征，比如兒童晚期的獨(dú)特基因表達(dá)特征。

研究人員發(fā)現(xiàn)，在這些發(fā)展變化最大的時(shí)期，風(fēng)險(xiǎn)易感基因往往會(huì)在某些大腦區(qū)域形成不同的網(wǎng)絡(luò)或模塊。與自閉癥相關(guān)的模塊傾向于在發(fā)育早期形成，與精神分裂癥相關(guān)的模塊，以及智商和神經(jīng)質(zhì)往往在生命的后期形成。研究人員說(shuō)，這可以解釋為什么像孤獨(dú)癥這樣的神經(jīng)精神疾病會(huì)出現(xiàn)早期兒童，而精神分裂癥出現(xiàn)在成年早期。該分析還顯示了與疾病相關(guān)的基因如何在特定細(xì)胞類型中表達(dá)，這有助于確定特定疾病相關(guān)遺傳的范圍和影響。

他們指出，導(dǎo)致神經(jīng)精神疾病的分子事件可能先于癥狀數(shù)月甚至數(shù)年。

“疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素總是存在，但它們并不是在同一時(shí)間和空間上表現(xiàn)出來(lái)的，”Sestan說(shuō)。

Flora Vaccarino實(shí)驗(yàn)室則追蹤了一個(gè)活體系統(tǒng)中的大腦，他們誘導(dǎo)來(lái)自個(gè)體組織的人類干細(xì)胞發(fā)育成腦類器官，收集神經(jīng)細(xì)胞類型，模仿細(xì)胞培養(yǎng)中人類大腦的早期發(fā)育。

當(dāng)神經(jīng)干細(xì)胞開(kāi)始分化成構(gòu)成大腦的多種神經(jīng)元類型時(shí)，類器官重現(xiàn)了人類大腦的早期發(fā)育。該系統(tǒng)幫助研究人員隨著時(shí)間的推移識(shí)別，并跟蹤在早期皮層發(fā)育中活躍的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)，這一時(shí)期對(duì)自閉癥等發(fā)育障礙具有相當(dāng)大的遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)。

他們發(fā)現(xiàn)，已知的自閉癥風(fēng)險(xiǎn)基因，以及控制其活動(dòng)的調(diào)節(jié)因子，在這個(gè)階段在類器官中高度表達(dá)。他們報(bào)告說(shuō)，先前與自閉癥相關(guān)并且破壞調(diào)節(jié)元件的遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異在類器官中是活躍的。

“這種模式可以揭示這些遺傳風(fēng)險(xiǎn)變異如何導(dǎo)致疾病的，”Vaccarino說(shuō)。

西奈山的四篇主要成果

西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院（ISMMS）是PsychENCODE項(xiàng)目聯(lián)盟的聯(lián)合機(jī)構(gòu)之一，他們此次也公布了多項(xiàng)重要發(fā)現(xiàn)。

比如Schahram Akbarian教授實(shí)驗(yàn)室通過(guò)神經(jīng)前體細(xì)胞和分化神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的全基因組染色體映射，發(fā)現(xiàn)早期發(fā)育與腦細(xì)胞核內(nèi)染色體構(gòu)象的重大變化有關(guān)。

年輕神經(jīng)元中的這些“3D基因組”變化會(huì)影響與精神分裂癥遺傳相關(guān)的常見(jiàn)DNA突變，這表明了空間基因組組織中細(xì)胞類型特異性的脆弱性，與精神疾病相關(guān)的基因組風(fēng)險(xiǎn)空間。